肺癌是世界上恶性程度最高的肿瘤之一，目前尚缺乏有效的早期诊断方法。患者就诊时多为中晚期，此时机体的免疫功能常处于抑制状态。这一现象早在70年代就引起国外学者的注意，由此开始研究肺癌患者免疫功能状态与预后的关系，探讨免疫功能紊乱的机制，寻找肺癌的免疫治疗途径。我国学者近年也对肺癌患者的免疫功能状态以及产生的机制进行了一些相关研究。本文将对肺癌患者的免疫功能状态、免疫功能紊乱的机制和有关的免疫治疗手段进行综述。

1肺癌患者的免疫功能状态

最早观察肺癌患者免疫功能状态的报告是1968年由Krant等^［1］发表的，他们以73位肺癌患者为研究对象，将肺癌患者与其他肺部疾病患者相比，发现肺癌患者对硝基氯苯(DNCB)的迟发变态反应减弱，而且循环血中淋巴细胞数比正常计数减少50％。进一步分析患者血液中淋巴细胞数目与生存时间的关系，发现肺癌患者循环血中淋巴细胞数目减少与患者的生存时间缩短密切相关。这一研究显示，肺癌患者处于免疫功能抑制状态，这种状态直接影响到患者的生存时间。近三十年来的研究发现，肺癌患者的免疫功能紊乱主要表现为T细胞功能改变、NK细胞杀伤作用减弱、巨噬细胞功能障碍等。

1.1T淋巴细胞功能的改变研究者们发现肺癌患者循环血中总的T淋巴细胞数目下降，T辅助细胞和T抑制细胞的比值降低，T细胞对抗原刺激的反应能力减弱。Wesselius等^［2］报告，在肺癌患者的循环血中T淋巴细胞占白细胞总数的比例减少，其中尤以T辅助细胞减少为甚。经过分析发现T淋巴细胞数目及T辅助细胞与T抑制细胞比例的下降与肺癌的进展有关。因此，他们认为肺癌患者循环血中T淋巴细胞及其亚型比例的改变能够为其预后提供依据。Studnicka等^［3］也发表了相似的研究结果，他们对40位小细胞肺癌患者追踪研究23个月，发现患者外周血中T辅助细胞与T抑制细胞的比例下降，这种下降与患者的存活期缩短有显著的相关性。这些结果为Wesselius等的推论提供了依据。国内一些学者也有类似的报道。由此看出，肺癌患者T细胞亚型的变化是T细胞功能改变的主要原因之一。

1.2NK细胞功能的改变NK细胞在机体非特异性抗肿瘤作用中占有重要地位，它的非特异性杀伤能力降低往往是肿瘤发展的重要原因，也是多种恶性肿瘤发生远处转移的主要原因。Yano等^［4］进行了这样的研究，先用抗白细胞介素-2(IL-2)受体β链的抗体注射小鼠，去除小鼠体内的NK细胞，再给该小鼠接种人肺H69／VP-m及RERF-LC-AI癌细胞，结果小鼠体内的癌细胞向远处淋巴结、肝脏及肾脏的转移明显增多。这一结果为NK细胞在控制肿瘤细胞扩散中的作用提供了直接证据。许多报道也表明，肺癌以及其它多种恶性肿瘤患者的外周血中NK细胞杀伤能力减弱。

1.3巨噬细胞活性的变化巨噬细胞不仅在体内直接参与特异性与非特异性免疫反应，而且是将两种免疫反应联系起来的桥梁细胞。它可以吞噬肿瘤细胞并处理肿瘤细胞的表面抗原，协助淋巴细胞发动抗肿瘤免疫反应。但是近年来的研究表明，在肺癌发病中，巨噬细胞尤其是肺部的巨噬细胞却起着免疫抑制作用，是肺部肿瘤形成的原因之一。Nowick等^［5］使用缺乏巨噬细胞的小鼠做移植瘤动物实验，观察一种LLC肺癌细胞在这种小鼠体内存活的情况，结果发现，这种肺癌细胞在小鼠体内无法存活。该实验提示，巨噬细胞与肺癌细胞的种植和生长过程有重要关系。关于巨噬细胞在肺癌免疫中的作用，目前的研究认为是双向作用，一方面巨噬细胞可以产生干扰素(IFN)及一氧化氮(NO)等活性物质清除肿瘤细胞，另一方面巨噬细胞产生的前列腺素(PEG)、NO等活性物质又具有抑制宿主免疫细胞活性的作用。巨噬细胞尤其是肺部巨噬细胞在肺癌发生发展中的作用是当前的研究热点，对它的研究将会使我们更清楚地了解免疫细胞在肿瘤发生发展中的复杂机制。

肺癌患者尤其是中晚期患者，全身的免疫功能抑制不仅表现为以上T细胞、NK细胞、巨噬细胞功能的改变，还有血清中的免疫球蛋白含量异常。其中IgG1含量选择性减少，使血清中的IgG2含量占总IgG的比例升高，这种变化能特异性地反映癌细胞的存在。此外，肺癌患者全血细胞在体外培养时，血细胞分泌IL-2的能力降低，这种降低也与患者的预后密切相关

2肺癌患者免疫功能抑制的可能机制

目前认为肺癌患者的免疫功能抑制可能有以下几种机制：肿瘤细胞产生了作用于免疫细胞的抑制性细胞因子；一些可溶性细胞因子的受体如可溶性IL-2受体在体内增多，减弱了细胞因子的作用；血清中出现了一些具有抑制免疫细胞活性的因子。近年来神经免疫调节研究进展表明，精神应激和体内神经内分泌激素含量的异常变化也会影响到机体的免疫功能，因此肺癌患者的精神因素变化和癌细胞异常分泌的激素都有可能影响其免疫功能。

2.1肺癌细胞产生抑制性细胞因子肿瘤细胞为了逃避免疫细胞的攻击，会产生并释放一些抑制性物质来抑制免疫细胞的活动。不仅在体外培养的人非小细胞肺癌细胞上清液中可以检测到对免疫反应起负向调节作用的细胞因子的表达，如IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等，而且在取自人的新鲜肺癌结节标本中也有它们的异常表达。这类细胞因子在无癌细胞的正常肺组织中表达较低甚至无表达^［6］。在正常机体，这是一类由免疫系统中起抑制性作用的细胞产生的细胞因子，它们的主要作用是通过抑制T辅助细胞的活性来负向调节免疫反应。肿瘤细胞为何能够表达这类因子，目前尚不清楚。

2.2可溶性细胞因子受体增多有关这部分的报道主要集中在可溶性IL-2R增多的方面。IL-2是促进T淋巴细胞成熟和分化的主要细胞因子，SIL-2R增多，使得T淋巴细胞不能成熟和分化，阻碍了T淋巴细胞的抗肿瘤作用。许多研究都表明，肺癌患者血清中的免疫抑制作用主要是由SIL-2R增多引起的，而且血清中SIL-2R的含量变化可以判断手术的疗效以及患者的预后。许林等^［7］曾报道，他们对30例非小细胞肺癌患者术前10天、术后10天和术后30天的血清进行检测，发现与正常人相比，肺癌患者手术前血清中SIL-2R增多；在手术后未复发组，SIL-2R含量表现为暂时性增多然后逐渐下降至正常，说明患者因手术打击，术后免疫功能暂时受抑制，但能够逐渐恢复；而在复发组，患者术后SIL-2R表达持续居高不下，提示患者术后免疫功能持续抑制，这有可能是导致肿瘤复发的重要原因。

2.3血清中存在的一类免疫抑制因子现已在肺癌患者的血清中发现一类暂时不明其特性的免疫抑制因子，它可引起肺癌患者循环血中T淋巴细胞对分裂原刺激的反应性下降，并且导致肺癌患者的血清在体外抑制正常人和大鼠的T淋巴细胞由分裂原诱导的转化。如果在肺癌患者的淋巴细胞培养液中加进正常人的血清，则发现肺癌患者的淋巴细胞对抗原刺激的反应恢复正常^［8］。以上实验显示，在肺癌患者血清中存在某种物质能够抑制T淋巴细胞的活性，但其性质和来源尚不清楚。在我们最近的工作中，发现肺癌患者的血清能够抑制正常小鼠的T淋巴细胞转化，经过分析发现，该物质的分子量大于150?ku，比SIL-2R的分子量大得多^［9］。通过单抗中和试验，我们发现该抑制因子与来源于淋巴组织并在精神应激条件下产生的一类蛋白质具有相同的功能基团^［10］。它的含量随着肿瘤的发展和远处转移而增多。肺癌患者血清中这种抑制物质的产生是否也与患者的精神因素有关尚不得而知，与应激状态下产生的抑制蛋白的关系如何仍需进一步证实。但近年来的许多研究充分说明，肿瘤患者尤其是晚期恶性肿瘤患者普遍存在着精神疾患，如抑郁和忧虑等。这些精神应激导致的神经内分泌功能紊乱，势必使免疫功能受到进一步的损害。因此，有人试用松果体激素、阿片肽等来辅助治疗晚期肿瘤^［11］。

新近有人发现某些肿瘤组织能启动免疫细胞自身的凋亡机制，从而抑制机体的抗肿瘤免疫反应。通常机体细胞表面有一种被称之为Apo-1(Fas)的分子，它能启动细胞凋亡过程，起着传递细胞凋亡信息的作用，当另一个被称之为Fas配子(FasL)的分子与它结合时，Fas就可在细胞内触发一系列变化，导致细胞凋亡。目前已经发现一些肿瘤细胞可以表达FasL，通过免疫细胞表面的Fas启动免疫细胞凋亡，从而保护肿瘤组织不受攻击^［12］。肺癌细胞是否也能表达FasL以促进免疫细胞凋亡，目前尚未见报道。

3肺癌的免疫治疗

肺癌的治疗目前以手术为主结合放疗、化疗、中药及其它治疗。但放疗、化疗都会伤害机体的免疫功能且疗效尚有争议。自80年代出现了肿瘤生物反应调节疗法(BRMT)以来，肺癌的免疫治疗逐渐受到人们的重视。其在基础研究和临床应用方面都有很大的发展。但肺癌免疫治疗的地位，迄今为止仍作为肺癌的辅助治疗手段用于肺癌术后或不能手术的患者。有关肺癌的免疫治疗方法，有以下两类。

3.1肺癌的非特异性免疫治疗

3.1.1免疫细胞因子疗法细胞因子是由免疫活性细胞产生的具有生物活性的糖蛋白和肽类物质，主要有IL、IFN、肿瘤坏死因子(TNF)和集落刺激因子(CSF)等。它们对肿瘤细胞有不同程度的抑制和杀伤作用，并可改变肿瘤细胞的表面抗原结构，提高肿瘤细胞的免疫原性，还能刺激免疫活性细胞的增殖、成熟并增强其活性作用。由于肺癌患者体内多种免疫细胞数量减少，活性降低，细胞因子含量减少，通过外源性补充免疫细胞因子有助于改善肺癌患者的免疫功能。一般认为，两个或多个细<