癌的分子流行病学是分子生物学与传统流行病学相结合的一门新兴学科^［1］。癌的分子流行病学研究内容广泛，如个体对致癌物的有效接触剂量，致癌物引起的早期生物效应，个体对致癌物的敏感差异或遗传倾向性等。癌的分子流行病学研究在发现和监测高危人群，早期发现癌患者，预防癌的新途径等方面可能带来重大突破。我国肺癌分子流行病学的研究可追溯到20世纪80年代，研究内容大多结合我国肺癌病因实际，以肺癌高发区为现场，进行了许多有意义的工作。近年来，在跟踪国际研究前沿方面，取得一定进展，显示出我国肺癌流行病学的进步和肺癌防治研究已达到了一个新的水平。

本文概述了我国肺癌分子流行病学研究进展。

1致癌物生物有效剂量的研究

肺癌和其它实体瘤一样，有多阶段发展过程。当致癌物进入机体，经代谢成为终末致癌物，并与呼吸道上皮细胞DNA碱基结合形成加合物后，才会引起DNA碱基的突变，从而可能引起癌的启动。因此研究体内DNA加合物形成，对于了解机体对外环境致癌物接触剂量的反应和估价个体发生癌的危险有着重要意义。

1.1香烟与DNA加合物香烟是引起肺癌的主要致癌物。香烟中含有多种成分，燃烧产生的苯并芘(Bap)是主要致癌物。当Bap进入人体后，经代谢后成BPDE，通常与细胞DNA中碱基结合，形成BPDE-DNA加合物。

1.1.1肺癌组织与正常肺组织DNA加合物比较1997年谢汇江等^［2］报告18例女性肺癌切除的癌组织中BPDE-DNA加合物同位素标记平均值(RAL)为13.59×1／10⁸，18例女性正常肺组织BPDE-DNA RAL为7.9×1／10⁸，经统计学处理二者有显著性差异，P＜0.05。而19例男性切除的肺癌组织中BPDE-DNA RAL为13.48×1／10⁸，正常肺组织RAL为13.17×1／10⁸，二者无显著性差异。该研究结果显示女性肺癌组织比正常肺组织中DNA加合物水平高，而男性没有这种差异，其原因未进行深入研究，也没有见到类似报告。

1.1.2吸烟与非吸烟者的DNA加合物比较吸烟者及其吸烟量与DNA加合物水平之间有一定的相关性，这已被国外研究者所证明。我国1994年张立方等^［3］对吸烟与非吸烟者组织中DNA加合物定量测定结果发现，22例吸烟肺癌患者切除的癌组织中每1／10⁸核苷酸平均为12.18±6.14加合物形成，非吸烟者为3.44±2.07，两组DNA加合物形成水平有非常显著性差异(P＜0.001)。1997年徐坤等^［4］报告用纤维支气管镜气管上皮细胞15例吸烟肺癌患者的多环芳烃(PAH)-DNA加合物均分布在(60～100)×1／10⁸核苷酸水平。14例不吸烟组PAH-DNA加合物均分布在20×1／10⁸核苷酸以下，吸烟与非吸烟组PAH-DNA加合物水平有非常显著性差异，P＜0.001。1994年谢汇江报告40例肺癌配对研究，分析吸烟者与非吸烟者PAH-DNA RAL的差异，17例男性吸烟者RAL平均值为27.62×1／10⁸，17例男性非吸烟者RAL平均值为11.42×1／10⁸，吸烟与非吸烟两组DNA加合物形成有非常显著性差异，P＜0.0015；4例女性吸烟肺癌RAL为27.08×1／10⁸，32例非吸烟肺癌患者RAL为5.96×1／10⁸，两组同样有非常显著性差异，P＜0.001。谢氏及张氏还报告了吸烟者吸烟量与DNA加合物水平之间存在显著相关，吸烟量多者PAH-DNA加合物水平高。因此，DNA加合物形成水平可作为估价个体发生肺癌危险性的标记。

1.1.3性别、肺癌组织类型与DNA加合物国外有报告肯定性别与DNA加合物有关。1997年谢汇江^［2］报告19例男性肺癌DNA加合物RAL均值为20.08×1／10⁸，而18例女性RAL均值为13.59×1／10⁸。显示出女性肺癌患者DNA加合物形成水平低于男性。17例男性肺癌吸烟者RAL均值为27.6×1／10⁸，4例女性RAL均值为27.08×1／10⁸，男女两组无差异。谢汇江还报告了不同组织类型肺癌(14例鳞癌，14例腺癌和9例小细胞癌)PAH-DNA加合物形成水平有差异。鳞癌RAL平均值为11.4×1／10⁸核苷酸，腺癌为7.8×1／10⁸核苷酸，小细胞肺癌为6.2×1／10⁸核苷酸，结果表明鳞癌PAH-DNA加合物形成量较高。

1.2煤烟与DNA加合物根据流行病学研究资料，我国云南省宣威县的肺癌死亡率居全国之首。当地长期燃烧煤烟造成室内以Bap为主的PAH污染是宣威肺癌高发的主要原因。1997年徐坤等^［4］报告，用纤维支气管镜从气道取材上皮细胞检测宣威地区16名肺癌吸烟者和肺癌不吸烟者，以及外地无煤烟接触史的正常人PAH-DNA加合物形成水平。结果发现宣威地区接触煤烟的肺癌患者PAH-DNA加合物水平明显高于无煤烟接触史的正常人，两组有显著性差异，P＜0.05。该结果从分子水平上证明了煤烟污染是当地肺癌发生的重要原因。此外，在研究宣威地区吸烟与不吸烟肺癌患者DNA加合物水平，发现16例吸烟者DNA加合物分别在(60～100)×1／10⁸核苷酸，16例不吸烟组DNA加合物分布在20×1／10⁸核苷酸以下，两组差异非常显著，P＜0.001。该结果提示吸烟与煤烟共同作用于同一个体时可明显增加靶组织中DNA加合物形成的量，说明两种致癌物可能存在协同致癌作用，因此接触两种致癌物的个体更易患肺癌。

2个体对致癌物易感性的研究

在同样致癌条件下的个体，有的患癌，有的不患，表明癌的发生有个体差异。研究发现，当致癌物进入体内后，被代谢成终末致癌物与DNA结合成DNA加合物。其中，代谢致癌物的酶或解毒致癌物的酶的活性及其编码基因决定了机体对致癌物的敏感性或遗传易感性。

机体代谢致癌物的酶及其编码原因有多种，如细胞色素氧化酶P450中的CYP2E1，CYP2D6，CYP1A1，CYP1A2等。解毒致癌物的酶如谷胱甘肽转硫酶(glutathrone S-transferase，GSTM)等。

2.1芳烃羟化酶芳烃羟化酶(aryl hydrocarbon hydroxylase，AHH)属于细胞色素氧化酶，存在于多种细胞的滑面内质网上。AHH主要功能是将PAH类化合物，如Bap代谢成环氧化合物(如7，8-O-BP、4，5-O-BP、9，10-O-BP)，7，8-O-BP由环氧化合水解酶水解成7，8-二羟基BP后，可由AHH再次催化转变成终末致癌物。终末致癌物与DNA分子结合，形成加合物，诱导了细胞DNA碱基突变，进而导致细胞恶性转化。由于AHH可为PAH所诱导，而且AHH又可使前致癌物代谢成终末致癌物，因此AHH活性高的个体显然更易受到致癌物的攻击。用个体AHH活性水平作为评价机体代谢致癌物为终末致癌物的能力，从而有可能选择出对致癌物敏感、易发生肺癌的高危人群。国外Kellerman等1973年首先报道了肺癌患者血淋巴细胞中的AHH活性水平高于健康人和患其他肿瘤的患者，从而提示了用AHH作为评价肺癌危险性的标记。国内君先仁等^［5］于1987年报告宣威肺癌现场的小鼠体内AHH活性变化，并观察到AHH活性水平与肺癌之间的联系。实验结果显示，燃煤组小鼠的肺和肝AHH活性最高，小鼠肺癌发病数也高，并与燃煤空气中Bap浓度有关。

同年刘玲等^［6］报告检测肺癌及其他肺部疾患(如结核，支气管扩张，肺炎等)肺组织中AHH，发现肺癌患者组织中AHH的水平高于非肺癌患者，且与吸烟量呈正相关。结果说明高AHH的个体患肺癌的可能性越强。

2.2CYP1A1基因多态性及其表达细胞色素P450系统中包括CYP1A1，CYP1A2，CYP2E，CYP3A，CYP20等多种酶。PAH可诱导P450基因活性，提高这些酶的表达水平，而酶再将PAH代谢成终末致癌物。

化学致癌剂引起肿瘤发生与机体P450基因的遗传多态性之间的相关性日益受到重视。CYP基因存在着多态性，如CYP1A1有3个基因型，CYP2D6有11个基因型，CYP2E有3个基因型。国外一些研究表明这种多态性存在遗传学差异，通过对CYP1A1基因MspI限制性片段长度多态性的研究表明，在人群中大约有10％的人CYP1A1基因为高诱导基因型(C型，Val／Val型)，这些人体内CYP1A1活性易被PAH诱导，从而具有较高的活化PAH能力，可能易于发生癌变。而非高诱导性基因型(A型，Ile／Ile型或B型，Ile／Val型)的人，活化PAH的能力相对较低，不易癌变。1996年皮静波等^［7］应用聚合酶链反应(PCR)方法对149例肺癌患者和208例健康对照者进行了CYP1A1基因多态性分析。结果发现，肺癌患者CYP1A1高诱导基因型(Val／Val型)携带率达16.1％，显著高于对照组的8.7％。按病理分型分析，鳞癌Val／Val型携带率高达21.5％，显著高于对照组(8.7％)和腺癌组(8.0％)，小细胞癌仅次于鳞癌高基因型，达到17.6％。结合吸烟状况和CYP1A1基因型分析患肺癌相对危险度，非吸烟且非Val／Val型者患肺癌危险性为1.0，而Val／Val型者患肺癌危险性为1.6(P＞0.05)；吸烟者Val／Val型患肺癌危险性达到4.8(P＞0.001)，Val／Val型患肺癌危险性是非Val／Val型的2.2倍(P＞0.05)。结果提示CYP1A1高诱导基因型与肺癌发生密切相关，CYP1A1高诱导基因型是个体肺癌易感性的重要遗传标志之一。

2.3谷胱甘肽转硫酶M1基因多态性谷胱甘肽转硫酶可解除致癌物活性，因此该酶的活性可作为判断癌易感性的指标。1998年高坚瑞等^［8］用PCR方法检测46例肺癌患者肿瘤切除标本CYP2D6，GSTM遗传多态性，结果显示肺癌患者中GSTM1缺陷者频率高。而CYP2D6突变与患肺癌相关性不大。高坚瑞等^［9］还报告了中国汉族CYP2D6G-A突变频率不同于欧洲和北美人，与肺癌易感性无关。高坚瑞等^［10］研究了广东人GSTM1多态性与肺癌及大肠癌的易感性关系，采用病例对照研究，PCR检测GSTM1基因型，结果显示：大肠癌<