中图分类号：R730.53文献标识码：A

文章编号：1000－467X(1999)06－0747－05

美国癌症研究所最近收集了一批药物的资料^〔1〕，它们对癌细胞有杀伤作用，是有希望的抗癌药物，这些药物在其他地方未有报道，值得注意，它们均有发展前景。

1蛋白激酶C(PKC)抑制剂

1.1苔藓虫素I(BryostatinI,B-I)

B-I是从海洋动物苔藓虫(Bugulaneritina)中分离得到的大环内酯类化合物，由Pedit等与Bristol Myers Squibb公司联合开发的。它与大戟二萜醇(Phorbol)酯有许多相似之处，但它不会促癌，且有些地方可阻断大戟二萜醇酯的作用。二者作用之不同，可能因其对不同的PKC同功酶起作用，且在低浓度下它可拟似PKC功能，但高浓度下则可引起PKC下调。

B-I对多种肿瘤在体内及体外有抗癌作用，包括白血病、黑色素瘤及肺癌。此外，它还有免疫调节作用，如加强血液细胞对增殖信息如白介素2(IL-2)或集落刺激因子(CSF)的反应。各项临床研究提示B-I有可能成为B细胞肿瘤治疗药物。在体外它能诱导B细胞非霍奇金氏淋巴瘤各种分化时期细胞株的分化，对慢性B细胞白血病细胞株亦然。B-I在体外可引起弥漫性大细胞淋巴瘤的凋亡。接触B-I后再接触VCR可使凋亡增加，比两药各自单用为多。同时可见p53表达升高，Bcl-2表达下降。B-I及其他PKC抑制剂已报告在多种瘤细胞可加强细胞毒剂所致凋亡加强。

临床试验有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及卵巢癌各一例，疗效为PR。不良反应为滴注部位的蜂窝组织炎及静脉炎，连续24h静滴，每周一次，则限量性毒性为肌痛。

1.2UCN-01

即7羟斯托斯波林(7-hydroxysta-urosporine)，为日本协和发酵与美国国立癌症研究所(NCI)联合开发，由N126链霉中分离得到。亦属PKCα，β，γ选择性抑制剂，而对PKCσ及ε活性较弱，对PKCξ无效。它与斯托斯波林(stauro-sporine)不同之处是它在G₁期阻止细胞周期的转变，而不是阻断G₂M期。UCN-01还可诱导cdc2不适当的活化，而对cdk2激酶的活化则程度较小，并伴有G₂期细胞丧失，G₁/S期增多。它活化cdc2与细胞生长抑制或凋亡可能与之相关或由于它所中介。最近还证明UCN-01为G₂检查点控制癌细胞的最强取消者之一，尤其伴有p53破坏为然。此药取消G₂检查点还伴有cdc2-酪氨酸磷酸化的抑制，它可导致cdc2激酶的不适当活化。

已注意到此药在体外对一系列鼠与人肿瘤细胞株有抗癌作用，5株乳癌细胞株有不同敏感性的生长抑制。有些细胞株要求接触药物72h才能诱导不可逆性生长抑制。在体内，它对人上皮癌、纤维肉瘤、急性白血病(AML)、结肠、肺、肾、乳癌的异体移植均有抗癌作用。延长治疗期间可延长对于肿瘤生长的抑制。除单用抗癌外，在体外及体内它还可加强丝裂霉素(MMC)抗人上皮癌及结肠癌异体移值的抗增殖作用。在小鼠肉瘤及白血病模型上亦可见增强。本药在体外可加强电离辐射及顺铂的细胞毒作用，对缺乏p53功能的细胞尤然。因此，本药在临床上可加强DNA损伤剂的效能，对p53缺陷细胞尤然，这些细胞对标准化疗常无效。

主要限量性毒性为胃肠道与骨髓(狗及大鼠)，亦见滴注处局部组织损伤。已试验每2周静滴72h，或每周静滴24h，并与DNA损伤剂合用。

2DNA嵌入剂

2.1DX-52-1

DX-52-1为喹洋红霉素氰衍生物，该抗生素由链霉S.melanovinaceus分离得，由日本协和发酵公司开发。它可抑制DNA合成，引起DNA双链断裂。曾假设它能开环形成化学活性中间体而起烷化作用。在若干细胞株它亦抑制RNA合成。在体外筛选系统中，它抑制黑色素瘤及乳腺癌细胞株。对MX-1、胃癌及结肠癌异体移植的早期，本药可完全消退肿瘤。在体外及体内多药抗药性(MDR)的白血病P388/ADR对本药敏感。本药的作用有方案依赖性，间歇或每天给药用较长时间疗效优于单次给药且毒性较少。

与蛋白的结合率各种属不同，而人血浆蛋白结合最高。在狗限量性毒性为胃肠道与骨髓，毒性亦见于肾、骨髓及淋巴组织萎缩，在鼠类见可逆性中枢及自主神经毒性，在大鼠限量毒性可见急性肾小管坏死。在美国已用每周一次静滴6h，在日本则用每月推注一次。

2.2蝴蝶霉素(Rebeccamycin)

由放线菌Saccharothrix aerocoligenes分离得的抗生素改造而来，为强力DNA嵌入剂，对拓扑异构酶(Topo)Ⅰ及Ⅱ均有作用。它与其他TopoⅡ抑制剂不同，不会使DNA-酶暂时性三级结构复合物稳定化，但确可抑制酶对DNA链转位的催化活性。

在系列体内肿瘤模型，如P388鼠白血病、B-16黑色素瘤、M5076网织细胞肉瘤、M109肺癌等，有抗癌性。它对由于Topo活性减低而对依托泊甙(VP16)抗药的瘤株有效。但对若干有P-gp表达的MDR细胞有交叉抗药性。用较频繁给药的方案，活性可提高。

动物毒性方面，可见骨髓抑制，肾受损及肝酶升高，胆固醇、甘油三酯及蛋白质升高。还见肝细胞坏死、胆管增生、急性肠炎、肺水肿及出血、淋巴及骨髓减少、睾丸中有多核巨细胞以及注射部位坏死。第一期临床用每天推注一次，连用5天。药动学依剂量为线性。终末半衰期长达35h。血中峰浓度可达临床抗药浓度。

3烷基化剂

3.1本可麦定(Penclomedine)

本药为α-匹可林(α-picoline)类合成药。由Dow化学厂生产，先由BenVenue公司开发。它在体外无效，是由P388白血病体内筛选中找出，还对CD8F1及人乳癌MX-1异体移植有效。此药也对其他乳癌模型如鼠16/C、晚期皮下接种人MCF-7及MAXF401有效，看来选择性作用于乳癌，在有些株可见完全消退。疗效与给药途径及方案无关，人瘤颅内异体接种亦有效。具有MDR表型的肿瘤对之有效，但对烷化剂抗药瘤株则对它有交叉抗药性。认为它在体内变为活性代谢物显效。

在小鼠、大鼠及人血浆中已分离出4-O-去甲本可麦定，此物可与亲核中心结合，提示是作为烷化剂起作用。在小鼠、大鼠及狗可引起限量性神经毒及血液毒。神经毒表现为给药期间及间歇的抽搐，与峰值浓度有关，慢滴或改口服可减少之。用较长的时间滴注，限量毒性为白细胞与血小板减少而非神经毒。

小鼠口服生物利用度仅5％，但虽然如此，口服与静注的抗瘤活性相似，口服标记药物后，血浆及尿中可测得高浓度的放射活性，尿中回收与静注后相似，故认为药物仍较多被吸收。

Ⅰ期临床应用每天滴注1h，连用5天。限量性神经毒为嗜睡、共济失调、眩晕、眼震、复视及表达性失语。其他毒性有类似晕动病的恶心、呕吐。因口服无神经毒性，故认为神经毒性为原药所致，而抗癌作用为活性代谢物所致。因此口服可改善治疗指数。其后2个I期试验均用口服给药。

3.2O⁶苄基鸟嘌呤(O⁶Benzylguanine,O⁶BG)(烷化剂辅助药)

若干药物如亚硝脲类的卡氮芥、链脲霉素、甲基三嗪、地卡巴嗪(NTC)、丙卡巴嗪(PCZ)、咪唑四嗪(IZTZ)、MTIC、特莫唑胺(Temozolomide)等均可与DNA发生烷基化，在鸟嘌呤O⁶上发生烷基化，继而发生DNA链间交联。修复的主要机理是除去O⁶加成物，解除交叉联结。这主要靠O⁶烷化鸟嘌呤-DNA-烷化基转移酶(AGT)来促进。在若干肿瘤，如结肠、肺、乳癌、胶原瘤、横纹肌肉瘤、AML中的AGT曾见增高，这可能与肿瘤对烷化剂抗药性有关。AGT水平高的癌细胞对亚硝脲类及IZTZ敏感性低，反之亦然。在人癌异体移植瘤中情况相同，敏感肿瘤转染了AGT基因后可变为抗药。因此对AGT的生化调节是克服对烷化剂抗药性的合理策略。初步尝试采用甲基化或氯乙基化剂，它们使血中单核细胞中的AGT水平下降85％，然后用亚硝脲治疗，只有部分成功，因酶发生了诱导。

Pegg等发现O⁶苄基鸟嘌呤(O⁶BG)是AGT的强力抑制剂，在体外它使结肠、肝、宫颈癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤的AGT耗竭，继而加强BCNU、CCNU及克罗米松(Clomesone)的细胞毒作用。原来AGT水平高者对联合用药更敏感。在一系列癌细胞株中，事先接触O⁶苄基鸟嘌呤后，BCNU在体外杀死细胞的活性加强认为是使AGT失活，DNA不能修复所致；在人瘤异体移植，如胶质瘤、髓母细胞瘤、结肠癌及鼠前列腺癌等中。O⁶BG亦增强BCNU的抗药活性。活性的增强与胞内AGT活性有关。值得注意的是亚硝脲抗药性人癌异体移植经O⁶BG预处理可变为敏感，可达CR或PR。尽管合用后毒性增加，要求将BCNU用量减半，合用后疗效仍会增强。近有证明O⁶BG可增强IZTZ及特莫唑胺在体外抗胶质瘤细胞株及体内胶质瘤异体移植的疗效。

单用O⁶BG于人未见毒性，它自体内迅速代谢为O⁶苄基氧化鸟嘌呤(6oxoBG)，并认为此物是决定AGT耗竭的程度与时间者。用O⁶BG后外周血单核细胞(PBMC)中的胞内AGT迅速耗竭，但其与癌细胞中的耗竭无明显相关。临床上正计划将O⁶BG与BCNU合用治疗胶质瘤、黑色素瘤、乳癌、结肠癌。

3.3比则来新(Bezelesin)

本药为抗生素(CC1065)的衍生物，由Pharmacia Upjohn公司开发。属DNA顺