【摘要】目的：评价CPT-11（商标名：开普拓）单药治疗晚期大肠癌的临床疗效及其不良反应。材料与方法：从1997年11月至1999年3月入选晚期大肠癌69例，符合收治标准者61例，可评价疗效者50例，其中，以前未接受过任何化疗的病人25例，经过一个5FU为主方案化疗后耐药的病人25例。CPT-11300mg/m²，静脉点滴，每3周为一疗程。除PD病人外，至少用药3周期。结果：在可评价病例中，8例（16.0％）获PR，第一线及第二线病人缓解率分别为12.0％及20.0％，中位缓解时间5.42个月。全部可评价病例中位进展时间3.75个月。4％及52％病人分别获MR或稳定。主要剂量限制性毒性为迟发性腹泻（Ⅲ、Ⅳ度27.5％）及中性粒细胞减少(Ⅲ、Ⅳ度47.8％)，因治疗毒性死亡一例。结论：CPT-11是治疗晚期大肠癌的有效药物，对5-FU耐药的病例仍可有效，主要剂量限制性毒性为迟发性腹泻与中性粒细胞减少，中国病人使用本品治疗晚期大肠癌的疗效及毒性与欧洲及美国的报告相似。

中图分类号：R735.34；R730.53文献标识码：A文章编号：1000－467X(1999)06－0686－05

Clinical study of irinotecan in Chinese patients withmetastatic colorectal cancer

GUAN Zhong-zhen¹，SUN Xiao-fei¹，FENG Feng-yi²，et al.

1.Department of Medical Oncology，Cancer Center，Sun Yat-sen University of Medical Sciences，Guangzhou 510060，P.R.China

2.Department of Medical Oncology， Cancer Center，CAMSBeijing 100021，P.R. China

【Abstract】 Objective：To evaluate the clinical efficacy and adverse effects of irinotecn (CPT-11) in the treatment of metastatic colorectal cancer. Methods： From November 1997 to March 1999，69 cases of metastatic colorectal cancer patients were treated with single drug CPT-11 300 mg/m² iv infusion every 3 weeks. All these patients were evaluable for toxicity，50 cases were evaluable for response including 25 chemonaive patients and 25 patients who failed one of 5-Fu based regimens.Results：The response rate of the whole group was 16.0％ (12.0％ for first line and 20.0％ for second line). The median respond period was 5.42 month (4.44～7.79). Median time to progression was 3.75 months (2.10～4.47). Dose limiting toxicity (DLT) was delayed diarrhea (Grade 3＋4 cases 27.5％) and neutropenia (grade 3＋4 cases 47.8％ ). One case died of toxicity. These results are very similar to the reported experience in Western countries.Conclusions：CPT-11 is an active drug for advanced colorectal cancer，in chemonaive as well as 5-Fu resistant cases.Main DLT are delayed diarrhea and neutropenia.The efficacy and toxicity of this drug in Chinese patients are comparable to the experience in US and Europe.

Key words：Colorectal cancer；CPT-11；Chemotherapy；Clinical trial

CPT-11是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，能使拓扑异构酶Ⅰ失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。本品已获准在美国、欧洲、日本等地上市，作为治疗晚期大肠癌的主要药物之一，国外研究并证明对肺癌、宫颈癌、胰腺癌等亦有疗效。欧洲报告本品单药治疗5FU抗药的大肠癌363例，有效率为13％，主要不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、恶心呕吐。

本品申请在中国注册，卫生部药政局于1997年9月2日下达A97010⁹号文件批准进行60例临床验证，并指定由中山医科大学肿瘤医院部属临床试验基地为负责单位，以验证本品在中国晚期大肠癌病人的疗效。

根据卫生部下达任务。我们组织了临床研究协作组，参加单位计有中国医学科学院肿瘤医院、北京肿瘤医院、上海医科大学肿瘤医院、浙江医科大学第二附属医院、江苏省肿瘤医院、哈尔滨医科大学第三医院、天津市滨江医院共8家医院，并制定了临床验证方案，对CPT-11治疗大肠癌的疗效及毒性进行验证研究。本研究开始前，已报请中山医科大学医学伦理委员会审核批准。所有受试者均签署了《知情同意书》。

1资料和方法

1.1收治标准

（1）组织学证实的晚期或转移性结肠癌或直肠癌。

（2）一线：既往未接受过化疗。

（3）二线：经过一个5-FU为主方案的化疗（如已接受一个辅助方案的化疗，则可为两个）病情进展。

（4）进入本试验时距离肿瘤开始进展的时间不超过三个月。

（5）转移性大肠癌在5-FU治疗中进展或进展时间距末次5-FU用药不超过6个月。

（6）距末次治疗结束≥4周（如末次为丝裂霉素或亚硝脲类药物或大面积放疗，则＞6周）。

（7）有可测量病灶。

（8）年龄18～70岁。

（9）估计生存时间≥3个月。

（10）体力状况≤WHO2级。

（11）血液学指标：中性粒细胞≥2×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L，血色素≥100g/L。

（12）肾功能：肌酐＜正常值上限1.25倍。

（13）良好的肝功能：无肝转移者：胆红素≤正常值上限1.25倍，转氨酶≤正常值上限2.5倍，有肝转移者：胆红素≤正常值上限1.5倍，转氨酶≤正常值上限5倍，凝血酶元时间≥50％。

（14）签署《知情同意书》。

1.2排除标准

（1）已用过的姑息性化疗方案超过1个。

（2）巨块（如：多发肺转移超过肺面积的25％或肝脏受侵体积＞50％或腹腔肿块＞10cm）。（3）既往曾经CPT-11治疗。

（4）肠道炎性疾病史或广泛切除（结肠切除范围＞50％或广泛性肠切除伴慢性腹泻）。

（5）肠梗阻(或不完全肠梗阻)。

（6）只有非可测量病变，如腹水、腹膜转移癌、胸腔积液、肺的癌性淋巴管炎、弥漫性肝转移。

（7）脑或脑脊膜转移。

（8）不能控制的严重感染。

（9）重要脏器功能衰竭，治疗中可能出现失代偿，尤其是心肺功能衰竭。

（10）未使用可靠避孕方法的有生育可能的病人或哺乳期妇女。

（11）其他肿瘤病史，但根治性切除的宫颈原位癌或皮肤基底/梭形细胞癌除外。

（12）同时合并其它实验性药物或正参加其它临床实验。

（13）同时合并任何其它抗肿瘤治疗。

（14）因心理、社会、家庭或地理区域原因不能按要求定期随访者。

1.3实验药物剂量和给药方式

CPT-11300mg/m²在30-90分钟内静脉点滴，每3周为一周期。给药前12小时禁食，用药前给予止吐药，如第一周期出现严重的乙酰胆硷综合症，(早期腹泻，出汗，流涎，视力模糊，腹痛，流泪等)则应在下周期化疗前给予阿托品预防，病人的体表面积在每一周期开始时根据其身高及实际体重计算得出。最少应用3周期，除非病人明显不能从本治疗中得益。

1.4药物剂量调整

如实验中出现严重的血液学或非血液学毒性，可以按预定方法降低药物剂量或延迟给药。应根据最大的毒性调整剂量。原则如下：

a)骨髓抑制：4级中性粒细胞减少，无论持续时间长短和是否伴有发热/感染，或3级中性粒细胞减少，伴发热≥38.5℃或感染，下周期减量50mg/m²，如减量后仍发生4级中性粒细胞减少或3级发热性中性粒细胞减少继续减量50mg/m²，如经上述减量后，仍出现同样程度的并发症，则中止治疗，除非肿瘤取得明显疗效值得继续治疗。除上述情况外，不应降低药物剂量。

b)腹泻：严重腹泻（WHO3-4级），CPT-11减量50mg/m²，如仍出现同样毒性，进一步减量50mg/m²如还继续出现，则终止治疗。除非取得抗肿瘤疗效值得继续治疗。如尽管给予合理的对症治疗，腹泻仍持续超过2周则应中止治疗。如第21天仍有腹泻，下一次治疗最长可延迟2周，如仍未能恢复，则退出试验。

1.5治疗计划

a.本研究为Ⅱ期开放性临床试验，不设对照组。

b.符合入选标准的患者，在完成病史、体检、PS评定，全血象、肝肾功能、胆红素、CEA、心电图、影像学检查和病灶测量记录后、接受CPT-11的静脉滴注。

c.每周期化疗前复查血象、肝肾功能、胆红素、CEA。每3周期