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中图分类号：R733，R730.53文献标识码：A文章编号：1000－467X（1999）06－0708－03
High dose MTX [3～4g·(m2.·24h)-1] combined with other anticancer drugs for the treatment of lymphocytic malignant diseases：clinical study and pharmacokinetics
SUN Xiao-fei, GUAN Zhong-zhen,LI Su,et al.
Department of Medical Oncology, Cancer Center,Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou 510060,P.R. China
【Abstract】Objective：To study the clinical tolerability and pharmacokinetics of HD- MTX 3～4g·(m2.24 h)－1 followed by rescue with CF at hour 36 and combined with other anticancer drugs in the treatment of lymphocytic malignant disease.Methods：A tatal of 11 cases of lymphocytic malignant diseases were respectively given total 30 times of HD-MTX 3～4 g·(m2.24 h)－1 and rescued with CF at hour 36.HD- MTX were combined with other anticancer drugs in 22 courses under support of G- CSF.Serum concentration of MTX were monitored at the same time.Results：There were grade 2～3 neutropenia,grade 1～3 mucositis.Ten of 30 courses had mild increase of transaminase.There was no severe side effect.Serum concentration of MTX were 2× 10－4～5×10-5 mol/L，5× 10-6～5× 10－7 mol/L，2× 10－7～1×10－8 mol/L at 24 h,48 h, 72 h, respectively.Conclusion：Under monitoring of serum concentration, continuous infusion of HD-MTX（3～4g/m2） continuous infusion for 24 hours followed by rescue with CF at hour 36 and combined with other anticancer drugs is a tolerable and safety regimen for the treatment of lymphocytic malignant diseases.
Key words： HD-MTX;Monitoring serum concentration;Lymphocytic malignant diseases
大剂量甲氨蝶呤（HD MTX）治疗淋巴瘤和骨肉瘤已在临床应用多年。MTX抗肿瘤作用强度与肿 瘤对 MTX的敏感程度相关，与用药后所达到的高血药浓度以及持续在此浓度的时间有关。目前，世界上发达国家对高危淋巴瘤、白血病化疗最好的方案中均包括HD MTX3～5g/m2，连续24小时静 脉输注，在第36小时甲酰四氢叶酸（CF）解救，而且与其它化疗药物同时联合应用,明显延长生存 期，对儿童青少年淋巴瘤可获得70％的治愈率〔1～3〕。然而，国内治疗淋巴瘤HD MTX常用剂量及 方法一般是MTX 1～3g/m2,连续静脉输注6小时，MTX用后6小时CF解救〔4〕。而且多是单独应用,作为巩固治疗和中枢预防。剂量强度明显低于国外方案，治愈率也明显低于发达国家。如何加强剂量强度，提高淋巴瘤的治愈率，乃是值得探讨的问题。本研究目的是对淋巴系统恶性肿瘤的病人进行大剂量MTX3～4g/m2，连续24小时静脉输注，第36小时CF解救，并同时与其它抗肿瘤药物联合应用。探索其临床耐受性并同时行MTX的药动学研究。
1资料与方法
1.1病例资料
1998年10月～1999年5月，2例初治Ⅳ期淋巴母细胞性淋巴瘤、1例难治Ⅳ期淋巴母细胞性淋巴瘤、1例复发淋巴母细胞性淋巴瘤、1例Ⅳ期小无裂细胞性淋巴瘤、1例初治Ⅲ期裂无裂细胞性淋巴瘤、2例初治Ⅲ期大细胞性淋巴瘤、2例复发大细胞性淋巴瘤、1例急性淋巴细胞白血病病人进入此研究。年龄7～42岁，中位年龄21.24岁，男9例，女2例，共11例。
4例病人分别接受8个疗程HD-MTX[3～4g·(m2.24h)－1]作为巩固和中枢预防治疗。7例病人分别接受含有HD-MTX[3～4mg·(m2.24h)－1]的联合化疗方案共22个疗程,在G-CSF支持下,每2～3周一疗程,淋巴母细胞和小无裂细胞性淋巴瘤的病人采用几个方案交替。具体方案如下：
①CHOPd1，HD-MTX3～4g·(m2.24h)－1第36hCF解救d5
②IFO1.5mg/m2d1～5VP1670mg/m2d1～5HD-MTX3～4g·(m2.24h)－1第36hCF解救d7
③VDS3mg/m2d1Dexamethason10mg/m2d1～5ADR50mg/m2d56MP75mg/m2d1～5HD-MTX3～4g·(m2.24h)－1第36hCF解救d1
④VCR1.5mg/m2d1Dexamethason10mg/m2d1～5Ara-C2g/m2d56MP75mg/m2d1～5HD-MTX3～4g·(m2.24h)－1第36hCF解救d1
⑤Dexamethason10mg/m2d1～5IFO800mg/m2d1～5Ara-C150mg/m2d4～5VP16100mg/m2d4～5HD-MTX3g·(m2.24h)－1第36hCF解救d1
⑥Dexamethason10mg/m2d1～5CTX200mg·m2d1～5HD-MTX3g·(m2.24h)－1第36hCF解救
d1ADR25mg/m2d4～5
1.2HD-MTX[3～4g·(m2.·24h)－1]具体用法
化疗前12小时静脉补液2000ml，口服碳酸氢钠，别嘌呤醇。HD-MTX化疗期间,72小时维持补液。在一条静脉通道上置三叉管，MTX3～4g/m2，将总量的1/10量加入100ml盐水中30分钟内静滴，余下的量加入5％GNS1000ml中，23.5小时内均匀静滴（输液泵控制滴速），同时在另一管静滴GS＋GNS＋5％NaHCO32000ml/m2,用药过程中，保证每小时输入液体量100ml/m2。在第36小时,CF75mg/m2iv，随后CF15mg/m2imq6h×6次或直至血浆MTX浓度＜1×10-7mol/L。第2、3天继续补液100ml/(m2.h)，静脉补硷、补钾、别嘌呤醇。记24小时出入量，口服或肌注利尿剂。保证尿量2000～3000ml/日以上。每日测尿常规及尿pH，保证尿pH＞7.0。
1.3MTX血药浓度监测
利用高压液相色谱仪（HPLC）分别检测在第24、48、72小时MTX的血药浓度。
1.4毒副作用的观察
按NCI常见毒性分级标准评价毒副作用。
2结果
2.1毒副反应
单独应用HD-MTX的8个疗程中，1级的中性粒细胞减少（1/8）;2级中性粒细胞减少（7/8）;2级的转氨酶一过性升高（5/8），2周后逐渐恢复正常。联合化疗中应用HD-MTX的22个疗程中，1级中性粒细胞减少（1/22）;2级中性粒细胞减少（10/22);3级中性粒细胞减少(11/22),1级口腔粘膜毒性(4/22),2级口腔粘膜毒性(2/22)。3级口腔粘膜毒性(3/22);2级转氨酶一过性升高（5/22）。2周后逐渐恢复正常。
2.2MTX的血清浓度
大剂量MTX[3～4g·(m2.24h)－1]血清浓度监测结果：24小时（即MTX结束后0时），血清MTX浓度为2×10－4～5×10－5mol/L：48小时（即MTX结束后24小时），血清MTX浓度为5×10－6～5×10－7mol/L;72小时（即MTX结束后48小时），血清MTX浓度为2×10－7～1×10－8mol/L。
3讨论
甲氨蝶呤（Methotrexate,MTX）是常用的抗肿瘤药物，常用剂量：30～40mg/m2。当剂量增至1000～5000mg/m2时，MTX可穿透各种生理屏障（血脑屏障、血眼屏障、血睾屏障），也可通过浓度梯度的关系,直接扩散渗透至肿瘤细胞内，克服耐药〔5〕。临床上广泛应用于白血病、淋巴瘤、骨肉瘤的化疗。MTX抗肿瘤作用强度与肿瘤对MTX的敏感程度相关，与用药后所达到的高血药浓度以及持续在此浓度的时间有关〔5〕。然而，MTX抑制肿瘤细胞的同时也对正常组织和器官的细胞产生毒性。甲酰四氢叶酸（CF）
