【摘要】目的：观察奥沙利铂治疗晚期大肠癌的临床疗效和安全性。方法：根据GCP指导原则开展多中心Ⅱ期随机临床研究：A组奥沙利铂单药130mg/m²静脉滴注2h，每3周一次；B组奥沙利铂130mg/m²静脉滴注2hD1，加甲酰四氢叶酸钙(CF)200mg/m²＋5－氟尿嘧啶300mg/m²静脉滴注4hD1到D5，每3周一次。治疗3周期后评定疗效，有效病例在4周后确认疗效。结果：共收入114例，在可统计近期疗效的100例中，CR1例，PR26例，SD32例，PD41例，总有效率27.0％。A组36例单药治疗有效率为13.9％；B组64例有效率为34.4％。不良反应主要为恶心、呕吐、贫血和感觉神经毒性。对白细胞和血小板影响较小。结论：经考核奥沙利铂对大肠癌疗效和不良反应与欧洲的结果相近，和氟尿嘧啶合用疗效突出；多数病人耐受良好，是一治疗大肠癌有希望的新药。进一步考核，奥沙利铂和氟尿嘧啶联合有望成为治疗晚期大肠癌的首选方法。

中图号：R735.34；R730.53文献标识码：A文章编号：1000－467X(1999)03－0237－04

A multicenter randomized phase II trial of oxaliplatin in

patients with advanced colorectal cancer

SUN Yan1, GUAN Zhong－zhen2, JIN Mao－lin3, et al.

1.Chinese Academy of Medical Sciences Cancer Hospital, Beijing 100021, China

2.Cancer Center, Sun Yat－sen University of Medical Sciences, Guangzhou 510060, China

3.Beijing Tumor Hospital, Beijing 100036, China

【Abstract】Objectives：Oxaliplatin(eloxatin, L－OHP)has shown activity in advanced colorectal cancer (ACRC) both as a monotherapy and in combination with 5－FU/FA in both chemo－naive and pre－treated paitents. The aim of this project was to evaluate the efficacy and adverse effects of L－OHP in Chinese colorectal patinets.Methods：A randomized phase Ⅱ study of this drug versus combination with 5－ FU/FA in ACRC patients was conducted in China for the first time in 15 centers. Arm A:L－OHP 130 mg/m², iv infusion for 2 h, repeat every 3 weeks; Arm B:L－OHP 130 mg/m²－2 h－D1 combined with folinic acid 200 mg/m²－2 h followed by 5－fluorouracil 300 mg/m²－4 h D1 to D5, repeat every 3 weeks. Tumor assessment dosdone every 3 cycles and responders were confirmed four weeks later.Results：114 ACRC patients entered the study, 100 cases evaluable for efficacy, one patient reached complete response, 26 partial response, 32 stable disease, and 41 with progression after treatment, the response rate for the whole group was 27.0％ . There were 5 PR, 12 SD, and 19 PD in arm A, the response rate being 13.9％ (5/36); while there were 1 CR, 21 PR, 20 SD and 22 PD in arm B, the response rate being 34.4％ (22/64). The main adverse effects were nausea and vomiting, anemia and neuro－sensory toxicity, while bone marrow suppression was mild.Conclusion：The response rate in both arms was encouraging and comparable with the Europan data on L－OHP activity. Combination treatment and monotherapy were equally well tolerated. Furthermore these results support the combination schedule as standard treatment for routine management of ACRC in China.

Key words：Colorectal Neoplasms; Oxaliplatin; 5－FU; CF; Drug therapy, Combination

奥沙利铂(乐沙定)是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，分子式C8H14N2O4Pt，分子量397.33。化学名为：左旋反式二氨环已烷草酸铂，国际通用名为奥沙利铂(Oxaliplantin,奥沙利铂，简写为L－OHP)。与顺铂结构上的差异在于顺铂的氨基被1，2－二氨环己烷基团所代替。奥沙利铂与顺铂抗癌谱不完全相同，在体外及活体内的临床前研究表明，奥沙利铂对大肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤有显著的抑制作用^[1－5]，与5－氟尿嘧啶(5－FU)有明显的协同作用。奥沙利铂与顺铂的药代动力学特点有明显差别。顺铂的DNA结合动力学特点呈双相，快相结合需15分钟，慢相结合需4～8小时；而奥沙利铂则在15分钟内完成全部DNA结合。奥沙利铂可特异性地与红细胞结合，产生蓄积性，但不引起严重贫血，其游离铂对肾脏无损害，主要经尿排泄^[6，7]。

近40年来，大肠癌在世界各地尤其是发达国家发病率明显升高。我国1993年肿瘤死亡统计表明，和1973年比较大肠癌普查在常见肿瘤中由第6位上升到第4位，20年间农村增高8.51％，城市增高31.95％^[8]。因此，迫切需要寻找有效的治疗方法。

奥沙利铂在欧洲和日本的Ⅰ、Ⅱ期临床研究表明，临床合适剂量为130mg/m²，静脉滴注2小时，每3周一次。奥沙利铂单药用于对氟尿嘧啶耐药的晚期大肠癌一线治疗，有效率为20％，与5－FU＋FA联合，有效率为32％～58％。今年英国肿瘤学杂志曾发表文章认为奥沙利铂可能是治疗大肠癌最有希望的新药。此外，奥沙利铂对卵巢癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤也有客观疗效^[9]。

有关耐受性的考察表明：与顺铂相比，奥沙利铂Ⅲ～Ⅳ度消化道反应少见，主要不良反应为外周感觉神经毒性，累及感觉神经末稍，遇冷刺激时加重，具可逆性。其次为胃肠道反应；骨髓抑制相对较轻；无耳毒性、肾毒性，可用于肾脏损害者，如肾移植后发生肿瘤者；不引起脱发。

经卫生部药政局批准，指定由中国医学科学院肿瘤医院临床药理基地根据药品临床试验管理规范(GCP)指导原则组织多中心Ⅱ期临床研究。我们于1997年6月在北京、天津、上海、广州、鞍山、青岛、南京、西安、哈尔滨等地15个单位开展了多中心临床试验。现将初步结果报告如下。

1材料和方法

1.1研究目的

1.1.1评价奥沙利铂单药及与氟尿嘧啶(5FU)＋甲酰四氢叶酸(FA)联合应用治疗晚期大肠癌的缓解率、缓解期和无病生存期；

1.1.2评价奥沙利铂单药及联合用药的安全性。

1.2病例选择

1.2.1入选标准：(1)符合伦理委员会要求，有书面或口头的患者(或家属签字)知情同意书；(2)病理组织学证实为结肠或直肠腺癌；(3)未对转移病灶进行化疗或辅助化疗结束后无进展时间≥6个月；(4)至少一个CT诊断可测量病灶≥2cm；(5)年龄18～75岁；(6)WHO活动能力评分≤2；(7)预计生存期≥3个月，并能随访；(8)无外周感觉神经疾病；(9)血液学、心脏、肝肾功能正常，WBC≥4×10⁹/LANC≥2×10⁹/L，Pt≥100×10⁹/L，胆红素≤正常值×2，AKP≤正常值×5，Cr≤正常值×1.5；(10)无其它恶性肿瘤病史，已经治疗的宫颈原位癌，皮肤基底癌或鳞癌除外；(11)无与本方案相冲突的其它严重疾病；(12)无其它抗肿瘤伴随治疗(包括类固醇药物)。

1.2.2排除标准：(1)不符合入选标准；(2)无法控制的高钙血症；(3)除上皮瘤和治疗后宫颈原位癌以外的恶性肿瘤；(4)肠梗阻或不全性肠梗阻；(5)其它临床试用药物停药时间小于4周。

1.3研究设计

本研究为多中心开放式随机二组对照研究，共收入病人114例。各参试医院研究人员在核实入选/剔除标准并取得知情同意书后，按收入病人顺序打开随机信封，按随机指定方法进行奥沙利铂单药或与5－FU＋FA联合治疗。

治疗开始后在第3个周期结束时进行全面疗效评价。如病情缓解，应于4周后进行确认；如第3周期后病情稳定或无严重不良反应，应继续用药至6周期，然后进行疗效评价；有效病人(CR或PR者)在第4或第6周期疗效确认后一般应继续进行治疗，具体由临床研究者酌情决定，随机至开始治疗间隔不得超过7天。

1.4用药剂量及方法

1.4.1奥沙利铂配制方法：先用注射用水或5％葡萄糖溶液10～20ml(50mg/瓶)或20～40ml(100mg/瓶)溶解，然后再稀释至500ml的5％葡萄糖溶液中。

A组：奥沙利铂单药组

奥沙利铂130mg/m²，静滴2h，d1；每3周重复。

B组：奥沙利铂＋5FU－FA联合用药组

奥沙利铂130mg/m²，静滴2h，d1；

FA200mg/m²，静滴2h，dl～d5；

5－FU300mg/m²(≤500mg/日)，静滴4h，d_l～d₅(FA滴完后用)。

每三周重复。

两组每次用奥沙利铂前30分钟均给予康泉3mgiv冲入。

1.5观察项目