CSCO2000年第四届学术年会

达万明江千里

关键词：造血干细胞移植；恶性淋巴瘤；治疗

恶性淋巴瘤(ML)包括霍奇金氏淋巴瘤(HL)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，是一组起源于淋巴组织的高度异质性的恶性克隆性疾病。近年来，尽管化、放疗技术已有了较大的进展，但对中度或高度恶性的ML，特别是临床中晚期和有B组症状的患者，即使能够完全缓解（CR），多数最终复发或产生耐药而不治。因而，越来越多的ML患者，选择了造血干细胞移植治疗，尤其是复发和难治耐药的病例。异基因移植无肿瘤细胞的污染并具移植物抗肿瘤（GVT）作用，有移植后复发率低的优点，但HLA相合供者的缺乏和较高的移植相关死亡率，使得它对病人无进展生存率（PFS）并无优势可言[1]。随着移植相关的死亡率下降，将来异基因移植或可得到更广泛的应用，然而目前，多数研究者主张对ML使用自体造血干细胞移植（APBSCT），且用APBSCT渐趋取代ABMT。本文主要介绍APBSCT治疗恶性淋巴瘤的进展情况。

1 APBSCT治疗恶性淋巴瘤的疗效

各中心早期使用ABMT的较多，近期多用APBSCT，但与常规化疗比较，均有相当数量的长期无病生存率（DFS）。移植相关病死亡率早期高达36%，随着移植技术、支持治疗的改进和经验的积累，目前移植相关死亡率已大幅度降低至5%左右。甚至经选择的70岁高龄患者也可安全地接受移植，尽管老年患者的疗效可能不如年轻患者，但仅凭年龄不能构成否决条件。

1．1 HL

早期的ABMT治疗HL多为晚期病例,长期存活的几乎没有。80年代末，晚期HL移植后的的CR率已达47%到69%，3年无事件生存率（EFS）可达40%。90年代初，许多单位在移植前采用2个或2个以上的高剂量联合化疗，以最大限度降低体内肿瘤负荷，再行移植，使疗效又有所提高。Reece[2]等总结6个中心用CBV（环磷酰胺、BCNU和Vp16）预处理后ABMT的56例晚期或耐药病例，5年EFS达53%。英国国立淋巴瘤调查组[3]对复发难治HL病人随机接受小剂量BEAM（亚硝基脲、VP16、阿糖胞苷和马法兰）或大剂量的BEAM预处理加自体移植，三年无病生存率前者为10%，而后者为53%。Standford大学的Yuen等[4]配对比较了103例复发或难治的HL分别接受自体移植或常规化疗，自体移植组的4年EFS和PFS分为53%和62%，化疗组分为27%和32%，有显著差异，但总体生存率（OS）无显著差别。值得注意的是，如果在诱导缓解时即表现耐药，或在CR后小于12个月内复发的预后较差的患者，自体移植的疗效明显优于化疗组，移植组4年的EFS是56%，而化疗组仅19%，OS前者为58%，后者38%（P=0.15）。以上资料强烈支持对原发耐药的和初次CR后不到12个月即复发的HL病例，应尽早采用自体移植，以提高生存率。然而，因为自体移植后晚期复发的存在，长期的观察是必要的。

1．2 NHL

1．2．1治疗低恶度NHL 约有85%的低恶度的NHL最终进行性发展，预后甚差，特别是第Ⅳ期，或伴肝脾大、贫血、B组症状、瘤体直径大于5cm，男性和第一线化疗药物联合治疗后不能CR者预后更差[1]，自体移植可以提高这些患者的治愈率。早期报道认为，移植治疗低恶度NHL后的复发率较低，但对OS并无显著影响。新近部分报道的结果则令人鼓舞。Freedmen[5]等研究了83例低恶度的滤泡淋巴瘤，经CHOP方案治疗后36%的病例可获CR，其中77例进行了ABMT，结果3年无病生存率为63%，OS为89%，提示疗效较好。

1．2．2 治疗中度和高度的恶性NHL 70年代人们开始对难治和复发的病例进行ABMT的尝试，但长期存活不足7%。后来改为对化疗有反应者进行移植，尤其是在首次CR后进行移植，疗效显著提高，移植相关死亡率几乎为零。Mills[6]等对107例复发和耐药的NHL病例，经BEAM方案预处理后行ABMT，41%达CR，32%达PR，早期移植相关死亡率为7%，5年OS和PFS分为41%和35%，其中化疗敏感组5年实际生存率为49%，而非移植组仅为13%。这充分说明移植作为一线治疗有很高的治愈率。令人信服的是Philip等的报道[7]，他们共研究了215例复发的NHL，其中对常规化疗有反应的109例被随机分为两组，54例接受4疗程常规的化疗加放疗，55例接受大剂量化疗加自体移植，移植组5年的EFS和OS分别为46%和53%，非移植组则分别为12%和32%。另有报道，对化疗敏感的复发NHL患者，移植较放化疗可以大大节省经费开支[8]。

2 一线移植（UP-FRONT TRANSPLANTATION）

如果能在确诊时就预测到患者的预后不良，难以单纯用化疗治愈，预见性地对这些病人采用移植作为早期治疗的一部分，此时，患者的耐受性较好，可能获得较好的治疗结果。但这要求对疾病预后有精确的认识和低的移植相关死亡率作为支持。

法国登记处^[9]对高危的158例HL采用一线自体移植，移植时85例为PR1，45例CR1，28例为难治病例（化疗方案是ABVD或MOPP），其中ⅣB占59%，病变巨大者占78%，移植方案采用BEAM的为95例，CBV的为53例，另有10例采用全身照射（TBI）+环磷酰胺，移植后7年OS和EFS分为75%和66%，和非移植组差异十分显著，其中化疗敏感组的OS和EFS分为83%和76%，对难治组3年的OS和EFS也达到了49.7%和31%。因而认为，对原发难治的病例进行一线移植的疗效是肯定的。

Haioun等^[10]前瞻性地研究了454例至少有一个预后不良因素的中高恶度的NHL，随机接受异环磷酰胺、Vp-16、天冬酰胺酶和阿糖胞苷的巩固化疗或CBV方案加自体移植，认为疗效并不显著。但当病例积累到541个时则发现，在移植组，中高度恶性组的5年DFS达到59%，化疗组仅39%，有显著差异， OS则分为65%和52%（P=0.06）^[11]。作者在HL首次CR或敏感复发时移植的长期的EFS率也在90%以上^[3]。

因为一线移植的病例是经过严格选择的，由于移植病例的纳入标准、预处理方案、观测时间的差异，加之生存曲线是从移植时而不是从诊断时开始计算的，故分析结果时应慎重，对一线移植的疗效当需进一步观察。但无论如何，一线移植是一个值得重视的研究方向。

3 ABMT和APBSCT的比较

两种移植方式的疗效是否有所不同，很多报道并不一致。部分报道认为两种移植方式的移植后复发率、EFS、OS及感染、出血等移植相关并发症无明显差别^[12]。但在Nebraska大学^[10]对NHL的回顾性研究中发现，在预后较差组中，ABMT和APBSCT的3年无病生存率无明显差别；而在较好预后组中则不同，APBSCT的3年无病生存率为70%，ABMT组仅为32%。Stanford^[14]大学的研究也证实，APBSCT对NHL移植后造血恢复的各项指标比ABMT要快，2年的OS在APBSCT组为82%，ABMT组为60%，其原因部分是因为ABMT后移植相关死亡率较高。欧洲血液和骨髓移植组配对比较后认为，移植细胞来源对NHL而言，并不影响复发率或病程，但对HL则用ABMT较好，ABMT的PFS和OS分别为52%和65%，APBSCT则分别为38%和53%。

ABMT和APBSCT后的免疫恢复可能不同，Roberts^[15]发现ABMT和APBSCT后CD3+、CD4+、CD8+、CD56+等细胞的并无明显差异，而ABMT的CD20+淋巴细胞恢复快些。Talmadge^[16] 则发现APBSCT后，CD4/CD8的比例，NK细胞数和对丝裂原的反应的恢复要早于ABMT。

因为APBSCT具有无须麻醉、采集方便、移植后造血恢复快，红细胞和血小板输注少，住院时间短和费用较低等优点，甚至部分因多次放化疗而骨髓增生低下无法接受ABMT的病例也可以接受移植治疗。更重要的是，外周血中的恶性细胞污染比骨髓少，因而APBSCT的复发率较低[17]。利用PCR技术检测发现，在几乎所有Ⅲ到Ⅳ期的滤泡性的ML患者的骨髓中皆有瘤细胞浸润，弥漫性小细胞型淋巴瘤和原淋巴细胞性淋巴瘤的骨髓累及则更常见。而Gribben[18]用PCR在骨髓和外周血移植物中检测肿瘤细胞的阳性率分别为98%和49%，Negrin证明在骨髓中发现有恶性细胞时，外周血中用PCR的发现率只有86%。因此，APBSCT被广泛地应用。当然，外周血中也可能有肿瘤细胞的污染，此时，采用CD34+细胞移植较为合适。

4 CD34+细胞移植

如前所述，移植物中的肿瘤细胞与复发有关，由于HL和NHL的细胞不表达CD34抗原[19]，近年来兴起的CD34+细胞移植，对ML治疗较具前景。CD34+细胞移植是先用血细胞分离机分出富含造血干细胞的单个核细胞组分，然后用免疫磁珠等方式正向富集CD34+细胞用于移植，这样不但保留了PBSCT后造血和免疫功能恢复快等优点，而且可以去除2～3个对数级污染的肿瘤细胞，从而减少移植后的复发，实为这些患者较理想的治疗方法。对于异基因外周血干细胞移植来讲，在体外纯化和富集CD34+细胞后进行移植可以有效去除T细胞﹑减少和减轻GVHD发生，尤其是提高了供受者2-3个HLA 位点不合者间移植的安全性，这样，不但扩大了移植的供者范围，还可以在移植后通过输注分离剩余的CD34-细胞获得GVT作用。

5 病例的选择和移植时机

实践证明自体造血干细胞移植治疗ML的疗效是肯定的，对选择性病例可能是唯一治疗的手段，但有一定的移植相关并发症和复发率。实际上，移植的适应症与移植技术和相应支持条件密切相关。文献中ML病程的各期，包括晚期、原发耐药或难治、首次复发、2或3次以上复发、及首次缓解等均有移植的报道。根据多数预后资料分析，目前倾向于早期移植。

对HL而言，发病时有多项不良预后指标的高危组病例，尤其是原发难治或达到初次CR后不到1年即复发者