CSCO2000年第四届学术年会

于 丁

关键词：乳腺癌；内科治疗；化疗

乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，全世界每年约有一百多万妇女患有乳腺癌，近年来其发病率逐年增加，已经是女性最常见的恶性肿瘤。由于人们对乳腺癌的生物学特性的进一步了解，检测方法的不断进步，使得综合治疗进步较快，临床疗效有了明显的提高。由于综合治疗是多种治疗方法的结合，而手术治疗仅对消除肿瘤的主要负荷起作用，放疗仅对控制局部和区域肿瘤起增强作用，而化疗的主要作用是消灭全身的微小转移灶和提高生存率，加上内分泌治疗起到增加疗效的作用。所以目前化疗在乳腺癌综合治疗中的地位愈来愈显示其重要性了。

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)

新辅助化疗是在术前给予的辅助化疗，或称诱导化疗(induction chemotherapy)。20世纪80年代末期始源于欧洲，近年来在全世界受到重视，其主要目的是①杀灭其他潜伏的亚临床病灶；②降低肿瘤细胞的活力，减少术后转移的可能性；③术后病理检查了解肿瘤对其化疗的敏感性，可指导术后辅助化疗；④尽早化疗，减少耐药性的发生；⑤缩小原发灶，提高手术率，缩小手术范围，对术后功能恢复和美容有利；⑥判断其预后因素。一般认为术前化疗的时间不必太长，给予3个疗程左右，而且化疗方案不必太强。但近年来国际上对此做了很多研究，也有不同的看法。

瑞典肿瘤中心的Henning T.Mouridsen 对874例绝经前的乳腺癌患者使用CMF 与CEF的新辅助化疗的比较研究，6年存活率CMF vs CEF是83% vs 93%(P＜0.01)。

美国纽约大学医学院的Silvia C.Formenti等对21例局部进展期乳腺癌(locally advanced breast cancer,LABC)术前行两周期的Paclitaxel化疗，临床缓解90%，CR1，PR18；术后病理缓解为33%。法国的P.Chollet等使用Docetaxel行乳腺癌的术前化疗得到很好疗效。所有患者均为局部晚期，Docetaxel 100mg/m2,三周为一周期，连续使用6周期，临床CR53%，术后病理证实缓解75%，其中完全缓解30%。

比利时的Wim.Wynendaele等对14例LABC （Ⅲb）患者前二周期DOX 75mg/m2(q3wk),后二周期DOX 100mg/m2(1hour infusion,q3W),CR 3,PR9,CR+PR 85.7% 。以后2例行放疗，12例行手术治疗。在12例术后病理检查中3例达CR。

巴西的A.Anelli等对50例；LABC（Ⅲb）患者DOX 50mg/m2, Paclitaxel 135mg/m2，三周为一周期，连续三周期；PR78%，病理CR16% 。

美国NSABP（THE National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project）在全国进行了一个乳腺癌术前化疗的评价研究。从1987年至1997年共有1523例乳腺癌进入此研究，术前化疗组760例，术后化疗组763例。结果：术前化疗的有效率为80%，CR35%，PR45%，在临床CR的患者中，病理CR25%，11%镜下肿瘤局限于导管内，与术后化疗组相比，术前化疗组更多的患者行了肿块切除+淋巴结清扫术。中位随访6年，两组的OS，RFS几乎完全相同。但是，术前化疗组的手术方式选择与肿瘤对化疗的反应高度相关，化疗有效者接受肿块切除术的可能性明显大于无效者，特别是对于肿块大于5cm的乳腺癌患者；而且术前化疗可明显降低腋淋巴结的期别。肿瘤对术前化疗的反应可以作为乳腺癌的独立预后因素。

总之，乳腺癌的新辅助化疗已被大部分医生所接受，有报道决大部分可手术的原发性乳腺癌经新辅助化疗后可达部分缓解，可以达到缩小手术范围的目的。但新辅助化疗是否能代替术后辅助化疗或优于术后化疗，以及是否能提高生存率，目前还未得到公认，已待今后进一步临床研究。

术后辅助化疗(Adjuvant Chemotherapy)

与新辅助化疗相比，术后辅助化疗的历史就早多了。现已经从早期术后给予小剂量，短疗程，抑制血液中癌细胞的观点转变到术后足剂量，足疗程，杀灭体内残留的癌细胞及微小转移灶，提高术后生存期的目的。术后辅助化疗主要用于淋巴结已有转移以及存在高危因素的患者，包括病理组织学高度恶性，血管内癌栓，淋巴管内癌栓，ER（-），癌细胞DNA含量增高，S相细胞比例高，肿瘤体积很大，炎性乳腺癌，多枚淋巴结转移，妊娠哺乳期乳腺癌，年青的乳腺癌，2次手术等等。

近年来人们对腋下淋巴结阴性（axillary node-negative,ANN）患者是否化疗引起了注意。虽然ANN预后较好，但经首次手术治疗后，10年内仍有20%～25%因复发及转移而失败。如果对所有的ANN都行术后辅助化疗，那其余的75%～80%的患者要接受不必要的治疗，承受由此引起的不良反应。目前认为对于ANN的患者要以淋巴结的微小转移、DNA含量等为主要因素来判断预后，作为术后辅助化疗的指标。

传统的术后化疗一直使用Bonadonna等的cmF方案，既CTX 100mg/m2 po. D1～14;MTX40mg/m2 iv. D1, 8;氟尿嘧啶 600mg/m2 iv. D1,8; 4周为一周期，连续使用12周期。在观察10以及20年后，患者的总生存（OS）及无瘤生存（RFS）均高于单纯行根治术者。但由于乳腺癌cmF辅助化疗10年OS率仅为55%，RFS率仅为43%；特别对于淋巴结转移多于10枚的患者仅在10%左右。1980年Bonadonna分析绝经后乳腺癌患者辅助化疗无效时认为，用药剂量可能是有关疗效的主要原因，如相对剂量强度为85%以上，6年的DFS在绝经前为70%，而绝经后为64%；如相对剂量在65%以下，6年的DFS在绝经前45%，绝经后则为49%，俩者疗效都很差，这可能疗效与血浆中的高峰浓度有关。因此Bonadonna修改了cmF方案，将CTX改为间歇静脉注射。但这个结论至今尚未得到完全肯定。所以各国学者都以寻求新化疗药，新化疗方案，加大化疗剂量来提高治疗水平。

ADM是对乳腺癌最为有效的药物之一，对于首次治疗，单药有效率在40%～50% 。所以很多采用了以ADM为主的联合化疗方案。Buzdar等用FAC（氟尿嘧啶 400mg/m2 iv. D1,8;ADM 40mg/m2 iv. D1; CTX 400mg/m2 iv. D1; 28天为一周期。10年的DFS为50%，有明显的提高，特别对于淋巴结转移多于己于10枚的患者更有提高，达42%。

Bonadonna等对于有淋巴结转移的患者进行几种化疗方法比较研究后表明，顺序化疗（先用ADM 4个周期，再用cmF 8个周期）优于较替化疗（先用cmF 2个周期，再用ADM 1个周期，两种较替，共用12个周期）或单用cmF化疗方案。

最近美国的ECOG，SWOG，NCCTG合作研究了淋巴结阳性乳腺癌的辅助化疗，“AC方案中ADM递增及加用/不加用TAXOL的比较研究”。共有3170例患者接受治疗。方法：所有患者AC方案化疗4周期（CTX 600mg/m2 , ADM 60,75,90mg/m2, q3w），然后分两组，一组加TAXOL 175mg/m2 q3w 4周期，另一组则不用TAXOL。 结果表明加用TAXOL后生存期明显延长，多因素分析复发率下降22%，死亡率下降26%；ADM剂量的递增并不改善其生存状况。

术后辅助化疗究竟需要使用多少，一般认为6个周期较为合适。因为多项研究表明，疗程不足6个周期的疗效差于6个周期，而疗程12个周期的疗效并不优于6个周期的治疗。而增加每次用药剂量，缩短治疗周期是否有同样疗效？法国的P.Fumoleau等对621例乳腺癌术后患者分三组治疗，A组FEC（氟尿嘧啶 500mg/m2, EPI 50mg/m2, CTX 500mg/m2, every 21 days）连续6个周期；B组FEC（同上）连续3周期；C组FEC（氟尿嘧啶 500mg/m2, EPI 75mg/m2, CTX 500mg/m2）3个周期；8年的DFS分别是55.5%,46.1%,和47%(P=0.04)。笔者认为乳腺癌的术后辅助化疗不要少于6个周期，具体多少需看病人情况而决定。

晚期乳腺癌的化疗

晚期乳腺癌治疗的主要目的是减轻患者的症状和延长其生存期。但从目前的情况看客观的说，对于晚期乳腺癌患者首要的目的是缓解症状，延长生命只是第二位的目标，而且还有很多患者可能根本就做不到。因此对此类患者的治疗一定尽量个体化。治疗以前应考虑以下几点：①患者的一般情况（包括患者的年龄、营养、行动、心理以及有无并发症的情况）；②治疗的副作用对患者生活质量及体能状况有何影响；③治疗抑制肿瘤生长是否一定带来患者生活质量和体能状况的改善。

当然，乳腺癌仍是对化疗敏感的肿瘤，所以不要轻易的放弃化疗。目前研究几乎所有的化疗药物都对乳腺癌有效。 常规使用cmF及FAC方案化疗，其有效率为cmF是40%～60%，FAC是50%～80% 。由于从大部分临床资料来看，含蒽环类抗生素的化疗方案优于传统的cmF方案，所以对于临床上晚期的乳腺癌现在还是首先考虑应用以蒽环类抗生素为主的联合化疗方案。

近年来世界上研制了很多治疗乳腺癌的新药，其中以紫杉醇和去甲长春花碱是最受人观注的。作为一线治疗，单用紫杉醇或去甲长春花碱所取得的疗效与cmF方案相当。如果与蒽环类抗生素联合应用作为一线治疗，可达40%～94%的临床有效率。对蒽环类耐药的乳腺癌作为二线治疗时的缓解率也达到40%～60%，这些新药为那些预后差，病情严重，进展迅速的内脏转移患者带来了一些新的希望。

转移性乳腺癌已是当今大剂量化疗加自体造血干细胞移植治疗最多的实体瘤。从现有文献来看，大剂量化疗可以明显提高其临床有效率，但对于提高生存期则无明显影响。严格说乳腺癌的大剂量化疗加干细胞移植目前仅为临床试验阶段，还没有足够的证据表明现在常规应用于临床对患者有益处。要评价大剂量化疗在乳腺癌治疗中的作用必须先解决以下问题：①要有一多中心随机对照研究的结果；②生存期的观察；③疗效-费用比的评价；④不良反应（特