刘叙仪

关键词：靶向肿瘤药物治疗

传统的抗肿瘤治疗如手术、放射治疗及化学药物治疗疗效有限。早期手术切除根治率约50%，化疗长期有效约12%。75%以上的实体瘤如结肠癌、肺癌、前列腺癌及乳腺癌等，最终死于复发和(或)转移。尽管新的、有效的细胞毒类药物不断问世，以及治疗方法的不断改进，使某些晚期实体瘤的中位生存期或1年生存率(SR)有所改善，但长期生存仍为极待解决的关键问题。多数实体瘤的缓解率与长期SR间无恒定关系。一般缓解率(RR)取决于瘤内对细胞毒类药物敏感的细胞群体，而肿瘤内对细胞毒类药物原发耐药(包括乏氧)和/或继发耐药的肿瘤细胞为复发和(或)转移的根源，与SR(MSD、TTP、SR年)有关。故控制实体瘤中原发和(或)继发耐药肿瘤细胞的生长、延长SR为开发新一类药物的目的及方向。

近20年来随着对肿瘤细胞基因和生物化学变化以及有关肿瘤与宿主间复杂关系的深入研究，发现了某些与肿瘤发生、浸润及转移有关的重要环节，并成为新一类药物的靶点。目前研究较多的靶点为血管生成，细胞外间质(extracellular matrix， ECM)退变，信号传导系统以及调控细胞凋亡等过程中的靶点。血管生成为肿瘤发生、浸润及转移的重要基础，而ECM退变为血管形成的必要条件，信号传导系统，特别是受体酪氨酸激酶系统(receptor tyrosine kinases， RTKs)，在调控肿瘤细胞增生、分化与凋亡间的平衡，血管内皮细胞增生，ECM退变等过程中均有极重要的作用。

血管生成为肿瘤赖以生长、浸润及转移的基础，当肿瘤直径达2～3mm时，即需血管供应营养物质和氧气，以及排除代谢产物。血管生成为血管刺激因子与抑制因子平衡失调的结果：当血管内皮生长因子(Vascullar endothelial growth factor， VEGF)、血小板源性生长因子(Plalete derived growth factor， PGDF)、基底成纤维细胞生长因子(basic Fibroblastic growth factor， bFGF)等来自循环的内泌素，或来自肿瘤相邻的ECM和炎性细胞的旁泌素，及来自血管内皮细胞本身的自泌素占优势时，则启动肿瘤细胞的‘血管生成开关’(angiogenic switch)，激活血管生成因子，促使内皮细胞迁移、增生，形成血管芽及微血管，同时亦激活ECM的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)活性，使ECM降解，有利于血管形成及肿瘤伸延和转移。血管生成的主要因子有VEGF、bFGF、PDGF等GFs(growth factors， GFs)，以及参与微血管生成过程的内皮细胞迁移、锚定、粘着及信号传导的整合素?VB3等。VEGF为血管内皮细胞特异性GF，促使内皮细胞迁徙、增生，形成血管芽及微血管；增加血管穿透性，使血浆纤维蛋白及纤维素渗漏并沉积于ECM，为血管形成支架的基础。肿瘤细胞渗漏至ECM，形成局部浸润、扩展；激活ECM的基质金属蛋白酶活性，促ECM退变，利于血管生成、生长及血管化。亦有利于肿瘤局部生长、扩散及远处转移；VEGF亦促使组织纤维蛋白溶酶原(tPA)、尿激酶纤维蛋白溶酶原(uPA)活性增加，进促ECM降解。bFGF，上皮生长因子(EGF)及PDGF使VEGF分泌增加，乏氧促使VEGF合成增加，肿瘤周围炎性细胞因子LK-1?使VEGF表达增加，此外胸腺嘧啶磷酸化酶(thymidine phosporylase， TP)、血管穿透因子(vascullar pereabibity factor-?，VPF-?)，突变型P53(M-P53)，MMP家族成员MMP-2、MMP-9等以不同方式上调VEGF活性。血小板在新血管生成过程中亦有重要作用。首先血小板有转运及释放VEGF功能；其次当血小板粘附于血管或外渗时，使局部VEGF浓度增加，间接促使内皮细胞迁移、增生。而血小板反应蛋白、血小板因子IV、血管抑制素(angiostatin)、抗炎性细胞因子IK-12、IFNs及W-P53等为下调VEGF因素，阻碍微血管生成。转染VEGF cDNA至目的基因敲除小鼠，促使移植肿瘤血管化，肿瘤增大，而抗VEGF抗体可抑制血管生成和血管化及肿瘤生长。临床已证实人乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等实体瘤的VEGF及其受体(VEGFR)高表达，与肿瘤血管化程度呈正相关，并与乳腺癌、NSCLC及结肠癌预后有关。bFGF在血管生成过程中与VEGF有协同作用，故某些实体瘤如卵巢癌、NSCLC及恶性黑色素瘤bFGF及其受体bFGFR表达增加。高表达bFGF/ bFGFR的NSCLC预后差。

信号传导通路(受体酪氨酸激酶/RKTs)与抗肿瘤药物靶点。迄今已知有两种信息传送通路与调控细胞增生、转化、凋亡有关：主要是受体酪氨酸激酶(RTKs)，通过调控系列分子磷酸化/脱磷酸化而传递信息，其次为胞浆内信号传导分子如G-蛋白、cAMP及PKC等亦称第二信号系统。RTKs包括许多生长因子受体(Growth factor receptors， GFRs)：上皮生长因子受体(EGFR)家族，如HER家族包括HER-1、HER-2、HER-3及HER-4，(即erbB1、erbB2、erbB3及erbB4)。VEGF受体(VEGFR)，PDGF受体(PDGFR)，FGF受体(EGFR)及肝细胞生长因子受体(HGFR)等。RTKs均具有酪氨酸激酶活性，在靶细胞膜上有一糖基化的可与相应配体结合的部位和一单次跨膜的信号传导区及胞膜内蛋白酪氨酸活化区。细胞外信号(配体)与靶细胞如上皮细胞、血管内皮细胞、间质成纤维细胞膜外特异性RTK结合后，进入细胞内，激活、触动第二信号传导分子，引起胞浆内分子间系列相互作用，将信息传递至核，导致核内某些基因包括癌基因变化终使细胞发生功能及状态改变。正常细胞的RTK可接受多种GFs信号，而一个GF亦可激活多个信号通路，以维持细胞增生、转化与凋亡间的平衡。肿瘤细胞生长则主要依赖过度表达的GF信号，或下调凋亡分子信号，使瘤细胞无控生长及细胞凋亡减少，致使肿瘤增大。如过表达的VEGF(配体)与靶细胞(内皮细胞)膜表面的特异性受体VEGFR结合，VEGFR激酶的酪氨酸残基自身磷酸化并传递激活的VEGF信息，促使血管内皮细胞迁移、增生形成血管芽及微血管生成，间接促肿瘤生长，浸润及转移。过度活化的FGF与成纤维细胞膜表面的FGFR结合，激活MMPs及其它有关因子等，促使ECM退变，有利于血管生成及肿瘤发生、浸润及转移。故RTKs及第二信号系统对涉及肿瘤发生、发展及转移过程的诸多环节，如肿瘤细胞增生、分化、凋亡，宿主的血管内皮迁移、增生及ECM细胞、MMPs活性均有重要作用。研究证明，某些RTKs在人类肿瘤发生、发展中有癌基因作用。如EGFR、HER2(erbB2/neu)，HGFR met等表达异常时可具癌基因作用。临床30%乳癌和卵巢癌EGFR HER2高表达，且伴有复发早、生存期短等预后差的特点。另一组乳癌59% HER2/neu高表达者，对激素治疗不敏感。体内外实验证实：抗EGFR的单克隆抗体可以抑制表达EGFR的肿瘤生长。在肿瘤发生发展过程中尚有许多其它有关因子或基因参与调控，如调控凋亡的P53、bcl-2、myc、ras和Rb等。但上述有关参与血管生成、基质退变及信号传导过程的某些分子及其受体已成为临床抗肿瘤药物的新靶点，现仅将经过临床Ⅱ期研究有一定疗效的药物简介如下。

以乏氧细胞为靶点的药物

乏氧肿瘤细胞对化疗及放疗耐药，为上调VEGF因素之一。triapazamine (TPZ)(SR259095)为benzotriazine化合物，对乏氧细胞具高度选择性的细胞毒类药物，与顺铂(CDDP)有明显协同作用。体外实验，乏氧条件下，TPZ先于顺铂应用，使顺铂与DNA的结合增加2倍， TPZ并可抑制及延缓DNA的修复功能，使顺铂疗效进一步增加 。动物实验亦证明该药对乏氧细胞杀伤力度较之对非乏氧细胞高75～100倍。与其他实体瘤比较NSCLC含有较明显的乏氧区，故临床首先用于晚期NSCLC。132例晚期NSCLC I/II期临床试验OR 25%，MSD389周，1-年SR37.5%。近一大组随机：TPZ(T) 390mg/m2+CDDP(C)且75mg/m2(n=223)对CDDP(C)75mg/m2(n=223)，均每3周给药。结果：RR 27.5%与13.7%，经进一步确认RR为20.2%与6.9%(P=0.001)，MSD(周)各为34.6与27.7(P=0.0078)。IV期无脑转移者的MSD(周)各为36.6与27.0(P＜0.01)；TTP(周)各为12.9与11.6(P=0.076)；1-年SR为33.9%与22.5%无统计差别。WHO 3/4级白细胞减少T+C组明显(P=0.029)，余血液学毒性无差别。轻中度恶心、呕吐，腹泻及肌肉痉孪均以T+C组明显，但恢复快。其他与CDDP有关毒性两组相似。故随机结果示TPZ增加了CDDP对晚期NSCLC RR，MSD及TTP(P均＜005)；但未增加CDDP对正常组织、器官毒性。实验还证明TPZ与CBP、CTX、ADM、VP16及Taxol亦有明显协同作用，而TPZ与5Fu协同作用小。TPZ与细胞毒类的协同作用有时间依赖关系，如：TPZ/CBP联合时，TPZ先于CBP 2～3h给予，协同作用最明显；TPZ先于CTX、ADM、VP16及Taxol 24h给药，使上述抗癌活性明显增加。目前临床正在研究TPZ与其他药物联合的疗效。抗血管生成及基质金属蛋白酶抑制剂(Metalloproteinse inhibitors， MMPIs)Marimastat(BB-2516)为第一个进入临床的MMP抑制剂(MMPI)。6组包括结直肠癌、卵巢癌及前列腺癌的II期临床研究显示RR达58%，伴血浆肿瘤标志下降及SR延长。另一组II期临床结果BB-2516与细胞毒类化疗药物联合，对胰腺癌及胃癌有效。剂量超过50mg Bid者60%伴肌肉关节疼痛及乏力。SCLC、胰腺癌及胃癌BB-2516 + 化疗的III期临床正进行中。Batimastat(BB-94)为合成的广谱MMPI，主要机制为阻止内皮细胞通过基底膜。可溶性差，故只用于治疗恶性胸腹水。16/18例恶性胸水Ⅰ期临床：腔内注射BB-94 60～300mg/m2，3月后胸水明显减少。44%(7/16)至死亡时仍勿须抽胸水。23例恶性腹水腔内注BB-94治疗后112天，21.7%(5/23)仍无腹水，7例死亡时亦无腹水。BB-94至少可抑制50%MMP活性。用于恶性胸腹水，剂量高达1350mg/m2时亦无明显毒性。主要不良反应为低热持续约24～48h，可逆性转氨酶升高等。BAY12～9566为MMP-I，MMP-9特异抑制剂，21例实体瘤临床I期研究，推荐剂量800mg Bid持续28天，主要副作用为头痛，恶心、呕吐，肝功异常及血小板减少等，可耐受。无剂量限制毒性。

抗血管生成药，血管毒类药物。Tetrathi