国外医学肿瘤学分册2000年6月第27卷第3期

西安医科大学第一临床医学院（西安710061）李睿（综述）李蓉（审校）

摘要草酸反式环已二胺铂是一种新型第三代铂类化合物，已在体内外试验中发现其具有抗多种肿瘤细胞株，包括耐药细胞株活性作用。单一或联合用药治疗多种类型肿瘤已显示出良好的应用前景，尤其是氟尿嘧啶、四氢叶酸联合治疗包括对氟尿嘧啶耐药的晚期结直肠癌患者取得了令人瞩目的疗效。本文就其作用机制、抗瘤活性谱、毒性及临床疗效进行综述。

关键词：草酸反式环已二胺铂结直肠癌化疗

早在70年代初人们已开始尝试制备顺铂（CDDP）的衍生物来减轻其毒性、扩大抗瘤活性谱。1981年第二代卡铂（carboplatin）问世，1986年第三代草酸反式环已二胺铂（xaliplatin,L-OHP）问世，含有一个1，2-二氨环已烷（DACH）基团。已在体内外试验中显示出抗多种肿瘤细胞株的活性。

一、临床前研究

（一）作用机制

与CDDP相似，L-OHP的主要作用机制是通过DNA-复合体的形成来介导的，当铂化合物进入细胞时，一个氯离子发生解离形成一个反应性单水单氯复合物，它迅速与DNA鸟嘌呤第7位氮原子反应形成单一复合体，紧接第二个氯离子的解离使暂时形成的单体转化为多种稳定的双复合体。由于链内复合体是数量最多的复合体，而且能阻止DNA的复制和转录，因此被认为是引起细胞毒损伤的主要原因。其它引起细胞损伤的复合体包括链内交叉联结复合体和DNA-蛋白质交叉联结复合体。

尽管在体外L-OHP-复合体的形成速度低于CDDP-复合体，其类型也与CDDP相似，在相同的DNA位点形成链间复合体，但它们在靶分子和作用机制方面有一些重要区别，从而导致不同的抗瘤活性谱。第一，DACH-铂复合体较顺式-二氨基-铂复合体体积庞大且疏水性更强，因此，DACH-铂复合体较CD-DP-复合体能更有效地抑制DNA合成，具有更强的细胞毒作用。第二，DACH-铂-DNA复合体的N-铂-N链角约束力较顺式-二氨基-铂-DNA复合体强，所以DACH-铂复合体单体向双体的转化速度较慢。第三，复合体区域特殊的空间构象扭曲和错配修复，使蛋白无法与L-OHP-复合体结合。综上所述，L-OHP诱发DNA一级和次级损伤，从而引起人类肿瘤细胞凋亡^[1]。

（二）体外研究

L-OHP对鼠和人白血病、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、膀胱癌、神经胶质瘤和红白血病细胞株具有抗增殖作用（至少与CDDP作用相当或优于CDDP）^[2]，其细胞毒作用依赖于给药浓度和接触时间。它不仅对人HT29结肠癌细胞株有细胞毒作用，而且对从该株中筛选出的对5-FU耐药细胞株仍具有细胞毒作用。同样，L-OHP对阿霉素获得性耐药的MCF7乳腺癌细胞株的抗增殖作用不受影响。L-OHP对CDDP耐药的人卵巢癌、宫颈鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、生殖细胞肿瘤和鼠白血病细胞株极少或无交叉耐药。然而DACH-铂化合物并非对所有CDDP耐药细胞株均有效^[3～5]。

（三）体内模型

在小鼠肿瘤模型中，L-OHP对L1210白血病、LGC淋巴瘤、MA-16C乳腺癌和M5076肉瘤较CDDP更有效。L-OHP对B16恶性黑色素瘤、C38结肠癌、P388白血病、L40AKR白血病和Lewis肺癌至少与CDDP同样有效。而且，L-OHP对数种原发或继发CDDP耐药的小鼠肿瘤仍有效。L-OHP与绝大多数药物都具有附加或协同细胞毒作用，包括5-FU、胸腺嘧啶合成抑制剂（AG337）、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（CPT-11，SN-38）、微管抑制剂（紫杉醇）和DNA修饰或浣化剂（CDDP，环鳞酰胺）。L-OHP和5-FU的协同作用在5-FU耐药细胞株和A2780-DDP细胞株（CDDP耐药）中仍能维持。另外，仅对紫杉醇敏感的异体移植肺癌MV-522对紫杉醇+L-OHP+tirapazamine联合用药高度敏感，不少动物肿瘤明显缩小。

（四）毒性

L-OHP毒性与CDDP不同，没有肾、耳和血液剂量限制性毒性，仅有轻度恶性呕吐。血液毒性通常为轻、中度，以1或2度白细胞减少和血小板减少为主。最常见的急性副作用是暂时性外周神经病变，其特点为手足和口周感觉异常和感觉迟钝，遇冷引起或加重。某些患者在食用冷食或冷饮时出现咽喉感觉异常。部分患者的肌电图显示正常神经传导的同时存在感觉过敏性神经病变。上述症状通常在L-OHP滴注时出现，持续数分钟至数天，是完全可逆的，通常为轻、中度。该毒性通常在剂量达到90mg/m²时出现，症状持续时间和强度随周期数增加而增加，停止治疗后6个月内绝大多数患者的这一症状可以消失。神经毒性为L-OHP的剂量限制性毒性。

二、临床研究

（一）结直肠癌

CDDP和其它许多抗癌药物在临床试验中对结直肠癌未显示明显和可重复的抗瘤活性。与此不同，在临床前和临床研究中，L-OHP单药或与5-FU联合应用对结直肠癌都显示出抗瘤活性。L-OHP发展过程中反传统性研究体现在：①有关L-OHP早期大量临床抗瘤活性的信息是从晚期结肠癌患者身上获得的；②L-OHP确切抗瘤活性是通过与5-FU和FA持续静点联合应用时证实的，早于单药抗瘤活性。对曾接受过5-FU治疗或对5-FU耐药的结直肠癌患者，应用L-OHP均能达到很高的有效率，包括完全缓解，同时可达到长期无进展生存。

1.单一用药

截止目前,对初治和5-FU耐药的晚期结直肠癌患者进行了5组L-OHP单药Ⅱ期临床试验。2组包括63例初治患者，3组包括139例曾接受过治疗且多数对5-FU耐药有转移病灶的患者。

（1）初治患者：Becouarn等^[6]研究的多中心Ⅱ期临床试验评估了L-OHP单药治疗初治转移性结直肠癌患者的疗效。L-OHP每日130mg/m²，静脉点滴2小时，每3周重复。共接受207个周期治疗，L-OHP中数累积剂量670mg/m²（范围130mg/m²～1100mg/m²）。13%的患者在13个周期治疗中出现3度周围神经毒性。在可评估疗效的37例患者中，9例部分缓解，15例（40.5%）病情稳定,总有效率24.3%。中数缓解期7个月，中数无进展生存期4个月，中数总生存期13个月。Diaz rubio等^[7]进行的Ⅱ期临床试验也取得同样的结果。该研究共25例转移性结直肠癌患者，给药方案同前。共进行了123周期治疗，L-OHP中数累积剂量为650mg/m²(范围130mg/m²～1170mg/m²)。尽管在101个周期治疗中92%患者出现轻度周围神经症状，但无一例3～4度周围神经毒性。3例患者部分缓解，总有效率12%。中数缓解期6个月，中数无进展生存期4个月，中数总生存期14.5个月,同前组试验一样,本组试验证实了L-OHP作为一线治疗初治晚期结直肠癌的安全性和有效性。总结上述两组试验，62例可评估患者中12例客观有效，总有效率为18%。这说明L-OHP单药的抗瘤活性与其它抗癌药物抗癌活性是可比的。

（2）曾接受过5-FU治疗的患者：对总共109例曾接受过5-FU治疗且主要对5-FU耐药的患者进行了2组Ⅱ期试验，L-OHP130mg/m²，静脉点滴给药2小时。一组试验总有效率10%，有效者的中数无进展期6个月，中数总生存期14.5个月。另一组试验总有效率10%，中数无进展期4.5个月。同样,Levi等^[8]在试验中用L-OHP5天时辰调整给药,总有效率仍为10%,3例曾接受5-FU/FA5天方案治疗肝转移癌的患者获得缓解。24%～42%患者病变稳定。中数无进展生存期5个月,中数总生存期约10个月。

5组Ⅱ期临床试验表明,L-OHP单药对初治和5-FU耐药的晚期结直肠癌患者都具有很好的临床抗肿瘤作用,且毒性轻微，患者可以很好耐受，目前推荐L-OHP单药治疗剂量为130mg/m²,静脉点滴2～6小时,每3周重复。

2，与5-FU联合用药

（1）初治患者：①每3周治疗方案。Levi等在一项Ⅱ期试验中评估了L-OHP与5-FU、FA联合方案的抗瘤活性。L-OHP5天时辰调整滴注，每3周重复。5-FU剂量范围为每周期3000mg/m²～3500mg/m²，第1周期中L-OHP剂量为100mg/m²，如未发现2度毒性，则提高其剂量。共47例初治患者可评估疗效，总有效率58%，完全缓解率10%。30%患者病情稳定，中数生存期15个月。最近在Giachetti等^[9]报道的一项多中心Ⅲ期临床试验中，最终肯定了L-OHP在联合方案中所起的重要作用。该试验比较了5-FU、FA3周方案和同样方案与L-OHP联合应用的疗效。两组中5-FU和FA均分别以每周期3500mg/m²和1500mg/m²，5天时辰调整方式给药；L-OHP以每周期125mg/m²，第1天静脉点滴6小时方式给药。在每组100例接受治疗的患者中，5-FU、FA组和5-FU、FA、L-OHP组的总有效率分别为12%和34%，L-OHP显著延长了中数无进展生存期，中数总生存期分别为17.6个月和19.4个月,当分析交叉替换方案和化疗后转移灶切除时,该试验的最新进展提示两组在生存期方面基本一致。推荐应用L-OHP、5-FU、FA替换方案，5-FU，FA组的100例患者中，57例患者使用了替换方案，客观的有效率17.5%。两组200例患者中69例化疗后进行了转移灶切除术,5-FU、FA组35例，L-OHP组34例。其中，44例患者获得完全缓解。值得注意的是，其中16例化疗后进行了转移灶切除，术后生存期超过35个月。②每2周治疗方案。Brienza等最初研究L-OHP、5-FU、FA时辰调整给药，每2周重复方案（4天约药，10天休息）。为了进一步评估时辰调整给药每2周方案，Levi等^[10]将试验扩大为一项多中心Ⅱ期试验。在该试验中L-O