中国医学科学学院学报1999年第21卷第5期

张敏磊方福德^#

关键词：肿瘤 基因预防

肿瘤的发生和发展是一个渐进和缓慢的过程，在人类，有的癌形成需要几十年时间，但在出现临床症状以前，分子水平的改变大多已经出现。肿瘤的发生一方面有赖于外界致癌因素(化学的，生物的和物理的因素，特别是环境中化学致癌物)的反复刺激，另一方面也取决于个体的遗传学背景，即基因水平功能的完损与否。不同的个体其 dNA的修复、细胞的凋亡与分化、酶的解毒功能以及免疫系统的差异等因素，决定了该个体对致癌因素的易感性。因此肿瘤的预防包括两大方面，一是减少个体对致癌因素的暴露；另一是要修复或完善基因水平的功能，亦即肿瘤的基因预防。目前，肿瘤基因预防主要通过食物、药物和其他化学物质影响和调节基因的功能或直接导入不同作用原理的靶基因等两种途径来实现。

1基因水平上的肿瘤化学预防

不同的个体，不同的人群，甚至不同的种族，由于其遗传特征的差异，环境和生活习惯的不同，对于各类肿瘤的易患性有很大的差异。例如，由于食物结构的特点，结肠直肠癌在西方发病率很高，发展中国家则很低，而东欧和日本的发病率正在迅速上升。研究表明，结直肠癌的发生至少涉及4～5 个基因的突变标记^［1，2］。因此，利用现代分子生物学技术，从分子流行病学的角度来认识人群中肿瘤易患性的生物标记，有可能提醒易患人群减少对致癌因素的暴露，同时设法阻断基因的突变。这对于保护肿瘤易患人群具有重要的现实意义。

化学预防的关键是对各类肿瘤的中介生物标记的确定和认识^［3，4］。许多肿瘤的生物标记已被发现和确定，如 p53、Rb (多种肿瘤)、PSA、PIN (前列腺癌)、DCIS、LCIS^b (乳腺癌)、PCNA(肺癌) 等^［4］。一个理想的生物标记有助于很容易地筛检出高危个体，进而早期介入化学预防和治疗。GST(谷胱甘肽 S-转移酶)被认为是一种较理想的生物标记，在多种肿瘤细胞及癌前病变细胞中都有异常表达，并存在很大的个体差异。有些食物和药物可以诱导Ⅱ 相解毒酶的活性但不诱导 Ⅰ 相酶的活性^［5］。所有这些差异为通过食物添加剂、药物或其他化学物质设计影响和调节与肿瘤生成有关的基因，从而达到预防肿瘤的目的提供了科学基础。

肿瘤化学预防的策略强调以下诸方面：(1)对肿瘤发生前期或早期标记物的识别和应用；(2)从开发抗增殖药物、抗炎药物、抗氧化剂、抗突变剂、促进凋亡药物及防止对化学预防药物的耐受等途径入手，寻找有效的肿瘤化学预防剂；(3)筛选最有用的替代的终点生物标记SEBS (surrogate end point biomarkers)等。国际上有关肿瘤化学预防的研究很活跃，取得了不少进展，仅美国目前就有30 余种肿瘤化学预防剂投入 80 余项临床前期和临床试验^［4］。

2基因的直接导入

从狭义上说，真正的肿瘤基因预防应该在肿瘤发生过程的最初期，或者尚未发生肿瘤生物学改变以前，利用遗传工程的手段对易患个体进行基因水平上的补偿、修复和调整，从而使机体得以抵抗致癌因素的侵害，防止肿瘤形成。目前遵照这一思路所进行的研究基本上都是体外实验或体外-体内实验系统。如 myc基因在细胞增殖、分化、转化和凋亡中均起到关键作用，将其导入神经胶质瘤细胞，可以诱导肿瘤细胞的免疫原性，注射到体内使肿瘤不能生长^［6］。向肿瘤细胞导入 iCAM-1 (细胞间粘连分子)基因，在体外使淋巴细胞对被感染的肿瘤细胞的活性增强，在体内证明了不但免疫原性弱的肿瘤细胞转染该基因后可被宿主排斥，而且对新注入的肿瘤细胞也有排斥作用，说明它具有免疫记忆力^［7］。将凝血酶受体的反义 cDNA导入癌细胞，在体外培养实验中可抑制转移性乳腺癌细胞通过人工再造基底膜，从而可能阻止癌细胞的转移^［8］。以上研究均以肿瘤细胞为对象，而真正意义上的肿瘤基因预防应是防止正常细胞癌变和肿瘤形成，有关这方面的研究目前几乎还是一片空白，只有极少数初步的探索。例如，流行病学调查表明癌症的危险性与绿色、黄色蔬菜和水果的摄入量呈反比。在对β-类胡罗卜素的研究中发现，导入 crtB基因可产生一种类胡罗卜素-八氢番茄红素的合成酶，使细胞产生抵抗由活化的原癌基因转染所引起的细胞转化^［9］。笔者实验室将具有解毒功能的谷胱甘肽 s-转移酶 pi(GST-pi)基因转移至正常细胞并获得稳定高效表达，然后再用化学致癌物攻击之，不能形成转化灶，在软琼脂培养中不能形成集落，将之接种裸鼠皮下亦不能形成肿瘤。相反，没有转移 gST-pi基因的正常细胞，在同样条件下形成了转化细胞，软琼脂培养中形成集落，在裸鼠体内长出了肿瘤^［10］。这些结果从细胞水平上证明了肿瘤基因预防具有潜在的可能性。

总之，肿瘤基因预防的研究尚处于初级阶段，文献报道很少。尽管如此，肿瘤基因预防作为一种先导思想和在肿瘤防治中不言而喻的重要性，已经越来越多地引起人们的重视。我们相信，随着肿瘤分子生物学的日趋发展，肿瘤基因预防在21世纪一定会有重大的突破和发展。

作者单位：中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室，北京100005

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