中华血液学杂志2000年第21卷第3期

杨天楹邵宗鸿

关键词：急性白血病治疗

近二十几年来，急性白血病的疗效已有了显著进步，无论是诱导治疗的完全缓解(CR)率、无病生存率及总生存率均有了显著提高。但部分病例不CR，易复发难治；缓解期短，干细胞移植后，仍复发等带来了治疗上的困难仍然很大。国内外从多方面进行了协作、总结，有大量文献报道，现就几个方面进行综述。

1新药的应用

1.1脂质体：脂质体是一种微小的囊泡结构，由一层或多层脂质双层包裹脂溶性抗白血病药物成微小囊状，供静脉注射用。它会被单核-巨噬细胞系统扣押。它的分布是由脂质体的大小、成分及脂类剂量决定的，可用作不同抗白血病制剂的传递者。Daunoxome是用双18烷磷脂酸胆碱和胆固醇包裹柔红霉素(DNR)而成^［1］；L-Annamycin是阿霉素(ADR)的脂质体，它可抑制拓朴异构酶Ⅱ。这两种药物进入血液循环后缓慢释放，对原药DNR与ADR无交叉耐药，心脏毒性也比原药小。长春新碱(VCR)脂质体的半生存期为8h,而原药只为10min,现均已作临床Ⅰ、Ⅱ期试验，对急性白血病均有疗效。

1.2衍生物：为了改进药物的疗效，减少不良反应，加强了对药物衍生物的研制，如新的蒽环类^［2］，甲氨蝶呤衍生物等。用大肠杆菌制成的L-门冬酰胺酶(L-ASP)可引起过敏反应或耐药，现有的Erwinia门冬酰胺酶有了明显的改进。Cytarabine ocfostate是一种口服的阿糖胞苷，可由肠道吸收，缓慢代谢为阿糖胞苷，使血浆浓度长时间维持，目前已用于AML治疗^［3］。

1.3单克隆抗体：Rituximab(Mabthera,又名IDEC-C288)是用重组DNA技术将鼠的免疫球蛋白可变区和人IgG的恒定区组合在一起的嵌合抗体，它能够识别CD₂₀分子只在恶性B淋巴细胞上表达^［4］，该抗体与CD₂₀结合后可促进细胞凋亡。9个研究中心协作按375～500mg/m²静注，治疗Ph^＋B-ALL52例，CR 5例，PR 22例。CMA676是CD₃₃与另一种新的肿瘤抗生素Calcheamicin结合的导弹性药物，只对CD₃₃^＋ aML细胞起杀灭作用，而不对正常细胞起作用，1次静脉滴注2h,第2次要在2～4周后使用，AML原始细胞可减少50%以上。

1.4其它：Topotecan是一种水溶性半合成的喜树碱衍生物；它可抑制拓朴异构酶Ⅰ核酶，单独应用有抗白血病作用，对白血病小鼠L1210有效。该药现已临床Ⅰ/Ⅱ期试验^［5］，与烷化剂合用效果更明显。用量为1．25mg/m²，静脉滴注共5d，有诱导细胞凋亡作用^［6］。Amifostine是一种细胞保护剂，可以保护骨髓细胞及正常组织免受辐射及化疗引起的细胞毒作用，对血象及器官有保护作用^［7］；List等^［8］证明它能剌激骨髓多能干细胞与红系祖细胞生成；Spth-Schweibe等曾用此药(740mg/m²)联合化疗药物治疗白血病11例，在化疗前15min静注，经44个周期观察，用药后白细胞及血小板减少并不明显，胃肠道反应亦轻。

2急性髓系白血病(AML)的治疗

2.1诱导缓解：26年前采用DAT方案治疗AML后CR率及生存期较过去有明显提高；以后采用DA方案(3+7)，大系列(1618例)报道CR率64%，中数CR期8～12个月，中位生存期9～16个月。1980～1985年应用安吖啶(AMSA)及米托蒽醌(MTZ)替代DNR组成AAT及MAT方案获相似疗效。1992年Wiernik等与Vogler等采用了4-去甲氧DNR(IDA)+阿糖胞苷(Ara-C)与DA随机对照，前者疗效明显比后者为好，以后又有大量随机对比材料证实该结论。目前认为，IA为诱导缓解治疗AML最佳方案之一，以后为了进一步提高疗效，采用3种药物联合治疗，如DA+Vp16(E)或MTZ或高三尖杉酯碱等方案，总CR率差异无显著性，但1个疗程CR率，CR期及生存期显示比2种药物联合疗效更好。澳大利亚研究组对AML264例随机对比DAE与DA方案，CR后用DAE与DA治疗，CR率分别为59%和56%，中数CR期为18个月和12个月，中数生存期为13个月和9个月，5年生存率为19%和16%，10年生存率为16%和2%^［9］，大剂量Ara-C加DNR，Vp16与标准剂量DAE诱导缓解方案相比，CR率无明显差异，但中数CR期前者为46个月，后者为12个月，中数生存期分别为38个月和22个月，5年生存率为44%和30%^［9，10］。有报道用IDA+Ara-C＋Vp16(剂量分别为10，100，100mg/m²)治疗AML403例，CR率为45%-80%，CR率无明显提高^［11］。法国Taksin等^［12］用DNR80mg/m²第1～3天，Ara-C 2g/m²第1，3，8，10天，MTZ12mg/m²第8，9天，治疗青年人AML 10例，CR 7例，诱导缓解太强烈并不增加疗效，不良反应增多。Mayor等用DA方案加不同剂量Ara-C(100mg/m²×5，400mg/m²×5及3g/m²，每12h1次，共×3天)治疗AML569例，CR率与Ara-C剂量无明显关系，而4年无病生存率分别为21%、25%及39%。

芬兰6个协作组^［13］对小于66岁的AML 248例用不同化疗方案治疗，随机分为4个及8个疗程组，中数随访92个月，CR率为77%，中数生存期为25个月，8年生存率为33%，8个疗程和4个疗程疗效比较，差异无显著性。

羟基脲(HU)是核糖核苷还原酶抑制剂，能使细胞内脱氧核糖核苷水平减低，现也用于高白细胞AML及急性早幼粒细胞白血病的治疗。意大利Petti等^［14］用HU100mg^．kg^－1．d^－1，分4次，口服，直至骨髓抑制，治疗高危组不适合常规治疗的AML患者7例，3例获CR。

2.2复发与难治病例治疗：Fludarabine是腺苷类似物，对白血病小鼠L1210、P388均有明显抑制作用。20世纪80年代开始用于慢性淋巴细胞白血病治疗，现有人用于难治复发AML的治疗。单药需75mg/m²才能获CR，后发现与Ara-C合用有协同作用，可减少本药用量。用药方案有FLAG(Flu+Ara-C＋G-CSF)、FLANG（FLAG＋MTZ）、FLAG+IDA、FLAG+IDA+ATRA,CR率为42%～67％，以FLAG+IDA+ATRA方案最好^［15］。

碳铂(或卡铂)是铂类第二代化合物，其肾与耳毒性比顺铂轻，与Vp16、Ara-C有协同作用，Amadori等^{［16，17］}8篇报道用此方案治疗难治复发AML患者214例，缓解率为22%～64％，但毒性较大。

国外现多采用大剂量或中剂量Ara-C另加1种或2种化疗药物的方案，有多个中心随机用Vp16+MTZ+Ara-C+GM-CSF^［18］治疗难治复发性白血病521例，CR率为68%。

3急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗儿童ALL目前治愈率已达80%，德国BFM组的患者8年无病生存率已达78%。

诱导缓解方案仍以VDLP最常用，现认为将VCR改为长春酰胺(VDS)可减少手脚麻木的不良反应。经药敏试验证明对地塞米松(DEX)敏感者比对泼尼松敏感者多，而改用DEX。法国Leblanc等^［19］对ALL患者415例观察后，认为化疗后第21天骨髓中原始幼稚淋巴细胞＜5%者无一例无效，5%～25％者疗效差，应在第3周时将DNR加量。诱导治疗第21天原始幼稚淋巴细胞＞25%定为高危组ALL的标准。缓解后治疗用大剂量MTX可明显减少中枢神经系统白血病发生率^［20］。

随机比较标危组ALL诱导缓解方案VDLP中DNR与MTZ、DNR与中量MTZ、DNR与IDA、VDP±CTX、VAP±L-Asp的CR率，几组间差异无显著性^［21］。

ALL有不同基因表型，因而治疗方案因人而异，同一方案在成人与儿童疗效不同^［22］，随年龄增长诱导缓解的CR率、无病生存率降低。近年提出伴t(4;11)、t(9；22)、t(8;22)、t(8；14)、＋13、－17、MLL/AF4异常的ALL用HyperCVAD方案治疗，即CTX300mg/m²，每12h1次，共6次，静滴；VCR 2mg,第4天、第11天，静滴；ADR50mg,第4～5天，静滴；DEX 40mg,第1～4天、11～14天。Hoelzer等^［23］用MTX+Ara-C+甲泼尼龙(均大剂量)治疗t(4;11)ALL,CR率达70%～80％；有用VACP方案获CR后用大剂量L-Asp(25000U/m²)肌注治疗357例儿童T-ALL，4年CCR率为55%^［24］。高危、难治、复发ALL用大剂量Ara-C（3g/m²×5天，静滴）、IDA(40mg/m²×1d，静滴)或MTZ(80mg/m²×1d，静滴)加泼尼松(40mg第1～28天)加G-CSF（5μg^．kg^－1．d^－1），CR率达81%～83％^［25］。用大剂量MTX加大剂量Ara-C治疗1136例成人ALL，获CR率82%(79%～91％)，无病生存率达32%。Bellido等用VDS、CTX、Ara-C、泼尼松龙、MTZ加G-CSF治疗难治性ALL27例中25例获CR。

4支持治疗

4.1输血小板：自从单采血小板术在白血病治疗上应用，无论是联合化疗或造血干细胞移植，输血小板的量增加了75%以上。关于血小板计数为多少时输注较合理，各地不同。Wandt等^［26］对17个医疗中心前瞻性地对AML患者105例诱导及强化治疗216个周期，随机对BPC＜10×10⁹/L及＜20×10⁹/L者预防性输注单采浓缩血小板，结果前者治疗110个疗程中20例次(18%)发生2～4期出血，后者106个疗程中18例次(17%)发生出血，无一例死于出血；输红细胞量两组亦类似，而输血小板次数为＜10×10⁹/L组为15.4次，而＜20×10⁹/L组为25.4次，前者明显比后者为少(P＜0.01)。血小板输注无效主要是由于免疫性破坏，检测HLAⅠ类抗