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上海医科大学放射医学研究所（上海，200032）金一尊（综述）李美佳*（审校）
摘要化学修饰剂对肿瘤细胞具有增敏作用，近期的研究显示其中的生物还原活性物在恶性肿瘤治疗中有放射增敏和化学增敏作用，因此引起广泛的重视。本文综述化学修饰剂中研究较多的生物还原活性物的主要作用机理及其临床Ⅰ、Ⅱ期的试验结果，展示其可喜的临床应用前景。
关键词：化学修饰剂生物还原性物作用机理临床试验
随着化学修饰剂（chemical modifiers）研究的不断深入及其在恶性肿瘤治疗中显示的增敏作用，使化学修饰剂研究特别是在临床试验方面越来越引起学者们的关注。近二三年来，在研究中有两个比较明显的特点：一方面是对于增敏效果肯定的化合物进行深入的作用机理的研究，其中比较集中的是对生物还原活性物（bioreductive drug）的研究；另一方面是对几种经过反复试验后证明增敏作用显著的修饰剂从放射增敏与化学增敏两个方面进入临床试验，特别是对TPZ（tirapazamine）的临床试验有较多的报道。目前，系统地进行新化合物化学合成并对其增敏效应评价的研究工作比较少，仅见英国Henderson等对[1]21个新的含氮氧基2，6-二取代N-甲基哌啶衍生物进行化学结构与增敏活性的研究。本文就有关化学修饰剂中生物还原活性物的作用机理及其临床试验研究现状作一综述。
1生物还原活性物作用机理研究
自从发现亲电性放射增敏剂RSU-1069具有生物还原活性作用以来，对这类化学修饰剂的作用机理已进行了较多的研究。由于生物还原活性物能在机体内通过氧化还原作用生成具有选择性作用于实体肿瘤内乏氧细胞的代谢产物，因此具有较好的增敏作用和抗癌作用，被认为是一类乏氧特效细胞毒性物（hypoxic-specific-cytotoxins）[2],在与放疗或某些化疗药物合用时有着显著的效果。生物还原活性物可以分为三类：醌类化合物，包括丝裂霉素C及其类似物、E09[3-羟甲基-5-氮丙啶-1-甲基-2-（1-氢吲哚-4，7-二醌）丙醇-2]；硝基芳香族化合物，包括RB6145和各种芳香族与DNA靶分子作用的化合物；以TPZ为代表的氮氧化物。下面阐述其主要的作用机理。
生物还原活性物是通过细胞内还原酶作用，在乏氧状况下（肿瘤乏氧细胞内）发生单电子还原（one-electron reduced）或双电子还原生成具有细胞毒的还原产物而产生细胞毒作用。实验证实，生物还原作用大小依赖于细胞内还原酶的含量及其与酶底物反应的速度。参与反应的还原酶主要有：DT-黄递酶（DT-diaphorase）、细胞色素P450（cytochrome p450,即cyt P450）、含还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及还原型辅酶Ⅱ辅基的cyt p450还原酶。Brown等[3]以TPZ为代表对生物还原活性物的作用机理进行总结：TPZ进入机体后，通过两条途径在体内代谢，一是在DT-黄递酶的作用下，TPZ失去2个电子变成带有一个N→O的代谢产物SR4317，后者进一步失去2个电子，成为代谢产物SR4300；另一条途径是在乏氧状况下通过还原酶的作用，使TPZ成具有极大的生物活性的TPZ自由基，这一自由基通过抽氢反应氧化生物大分子，同时通过自由基的歧化和抽氢反应生成SR4317，这一代谢产物已在离体细胞、小鼠和人体内得到证实。在ESR（电子自旋共振）谱测定时，用自由基清除剂DMSO（二甲亚砜）作用，可使TPZ自由基信号减弱。已有的实验数据还表明，在靶分子内产生染色体断裂与由高LET（传能线密度）射线在乏氧状态下引起的细胞毒性作用是相似的，同时DNA分子被抽氢后造成其单链和双链的断裂，并引起细胞凋亡，上述两方面的损伤可用Comet方法及流式细胞仪检查证实[4]。此外，通过在有氧状况下氧化，可使TPZ自由基还原为TPZ的母体，但在这过程中使O2变成具有活性强的超氧自由基而产生有氧毒性。由此可见，化学修饰剂中生物还原活性物的主要作用是机体内在有关还原酶作用下，通过电子还原产生自由基及其它毒性物质而产生生物学作用的。
2化学修饰剂的临床研究
自Adams GE研制的第一个放射增敏剂MISO的临床试验以来，已先后从临床前期研究中选择有增敏作用的化合物进行临床试验，其中有SR-2508（Etanidazole）[5]、Ro-03-8799(Pimonidazole)[6]、AK-2123（senazole）[7]、AQ4N（1，4-双{[2-（2-二甲氨基-氮氧基）乙基]氨基}5，8-二羟基蒽醌-9，10）[8]、S-丁基-DL-高半胱氨酸-S，R-亚磺酰亚胺（buthionine sulfoximine）[9]以及在近二三年中报道较多的TPZ等化学修饰剂。下面就TPZ的临床研究作一介绍。
TPZ 即SR4233，又名SR259075、WIN59075，其化学名为3-氨基-1，2，4-苯并三唑-1，4-二氮氧化物（3-amino-1,2,4-benzotriazine1,4-dioxide），临床试验用药名为TirazoneTM。它属生物还原活性物，能选择性地在乏氧细胞内通过还原酶作用生成特种自由基引起DNA单链和双链的断裂、染色体畸变。TPZ不仅具有放射增敏作用，而且与化疗药物顺铂（DDP）或碳铂合用，还具有化学增敏作用。TPZ的临床Ⅰ期试验[10]结果显示，在单次给药时，其最大耐受剂量（MTD）为390mg/m2，第3周可重复用药，并且无累积毒性；在临床Ⅱ期试验时，每一疗程用药剂量为229mg/m2，可用12次，总计累积剂量为2640mg/m2时仍能很好耐受。
2.1 TPZ的放射增敏作用临床试验
Lee等[11]报道了放疗合并TPZ治疗晚期头颈部肿瘤的临床试验结果：受试者40例（1例因故未完成试验，共计39例），男性30例、女性9例，其中19例＜60岁、20例≥60岁，试验前已确诊为癌症并经过系统的相关检查。按常规放疗方案，每天2Gy、每周5天、总疗程为7周计70Gy，照射用60Coγ射线或4MV及更高能量的光子。TPZ用等渗柠檬酸盐缓冲液配制成0.7mg/ml浓度静脉注射，剂量为159mg/m2(2小时内滴注完)，每周3次，共12次，在治疗疗程结束后4、8、12、17、21和26周进行随访。研究结果显示，在39例中有32例（82%）完成了整个试验，TPZ的不良反应主要有肌挛（77%）、恶心和/或呕吐（62%），TPZ并不增加射线对正常组织的急性反应。1年和2年的肿瘤局部控制率分别为64%和59%。
2.2 TPZ与DDP合用的化学增敏作用临床试验
Treat等[12]报道了TPZ与化疗药物DDP合用后对非小细胞肺癌（NSCLC）的化学增敏作用临床Ⅱ期试验结果：对44例ⅢB/Ⅳ期的NSCLC患者（男性20例、女性24例，平均年龄59岁）在静脉注射260mg/m2TPZ（2小时内滴注完毕）后1小时给予75mg/m2的DDP，1个疗程为21天，共4个疗程，如果病情有好转，则再加4个疗程，试验观察了对肿瘤的反应、复发时间、中期生存时间以及安全性，试验结果显示，10例（22.8%）对肿瘤有反应，平均复发时间为28.9周，14例（32%）在治疗后生存1年，随访至93周时，其中33例患者死亡，1例因故未随访到，11例患者继续存活，中期生存时间为37周。在试验中发现不良反应有：疲劳（27.3%）、恶心（25%）、呕吐（9.1%）、白细胞减少（6.8%）、红斑（4.5%）、嗜唾（4.5%）、中度肌挛（4.5%）。Miller等[13]报道了TPZ与DDP合用对20例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的试验结果，其中5例对此治疗有反应（25%），中期生存时间为8个月（40%的生存时间为1年）。上述试验结果提示，TPZ与DDP合用对于NSCLC患者的疗效比单独使用DDP更有效。
Bedikian等[14]报道了TPZ与DDP使用后对晚期恶性黑色素瘤的临床Ⅱ期试验结果：从1994年6月到1995年11月共试验了48例，静脉注射260mg/m2的TPZ（2小时内滴注完毕）后1小时给予75mg/m2的DDP，1个疗程为21天，结果有16例患者完成全部治疗，而13例患者在DDP治疗过程中失败，但没有1例发现脑转移。在此试验中发现的不良反应有肌挛、疲劳、胃肠道反应（恶心、呕吐）、外周神经系统反应。试验结果显示，9例对此治疗有部分反应（19%）、中期生存期为6个月，在24例皮肤黑色素瘤未接受过化疗的患者中，有8例对此治疗有反应（33%），结果提示有一定的临床应用价值，可进一步进行试验。Prager等[15]对96例恶性黑色素瘤进行临床Ⅰ期试验，用药剂量分别为260mg/m2和390mg/m2的两组均未发现严重的药物不良反应。
除了TPZ外，尚有烟酰胺[16]对晚期头颈部肿瘤、非小细胞肺癌的放射增敏疗效的临床试验报道，AK-2123[17]对咽部肿瘤和肺癌的放射增敏疗效的临床试验报道，AQ4N的临床Ⅰ期试验的报道[8]，均显示出一定的临床疗效。有关学者认为，化学修饰剂的临床研究是当前很有前途的一项课题，它将对于提高恶性肿瘤临床治疗疗效有一定的发展前景[18]。
3小结
综观国外近二三年来化学修饰剂研究现状，不仅在研究内容方面已从亲电性的放射增敏剂向化学增敏、生物还原活性物、光敏剂、热敏剂等多方面发展，而且在研究的重点方面已从基础研究向临床研究发展。美、英、日等国已投入较多的人力和物力进行肿瘤增敏新药的研制与开发，这无疑是一个很有实际意义的研究领域，值得学者们关注。
参考文献
1 Henderson ND et al.Anticancer Drug Des,1996;11:421
