中国新药杂志1999年第8卷第12期

杨一昆普绍平高文桂

摘要综述了顺铂和卡铂的特点及其应用情况，对近30年来铂类抗癌药物的研究进行了介绍和评价，它们包括顺铂类药物、卡铂类药物、环己二胺类药物和四价铂类药物。

关键词：顺铂卡铂铂族抗癌药物

自美国密执安州立大学教授B Rosenberg和V Camp发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效，市场等）位居榜前，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80％。

顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选，其中的28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2～3个化合物将获得生产批文。展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。本文将就两个方面对铂类抗癌药物的研究和应用作介绍。

1顺铂和卡铂的应用

1.1顺铂顺铂是顺式-二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，常缩写为DDP或CDDP(Ⅱ)，属难溶化合物。其结构式是：

分子式是cis-Pt（NH₃）₂Cl₂ ，相对分子质量为300。

1.1.1顺铂的特点① 抗癌作用强，抗癌活性高；② 其毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱与其他抗癌药物有不同之处，因此易与其他抗癌药物配伍，包括与其他铂类抗癌药物配伍；③ 与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性,有利于临床的联合用药。

但是，顺铂能发展到今天，也有几次反复的经历：第一,1974年顺铂的疗效已被肯定，但是由于其严重的肾毒性，使临床研究一度停顿下来。1976年，纽约的两家研究机构报道通过水化或使用利尿剂（1～3 mg/kg）可以大大地缓解肾毒性的问题，这一成果使顺铂的研究向前推进了一步。第二,在一段时间内，顺铂的应用被局限在睾丸肿瘤，卵巢癌等少数几个癌种之中。1976年开始的顺铂与其他药物（5-Fu等）联合治疗中晚期肿瘤的研究，发现顺铂与其他抗癌药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的答应率而且可以扩大抗癌谱。因而使顺铂在临床中的地位得到肯定。第三,顺铂投入市场后，临床上碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂，使其应用在80年代初期一度出现徘徊。昂丹司琼（ondansetron）的出现戏剧性地减轻了顺铂引起的恶心呕吐，且不会（或者很少）由于它的使用而引起另一些不良反应。现在研究已表明5-HT₃抑制剂（如ondansetron）与地塞米松联用有更佳效果,78％以上的患者在第1个24～28 h内呕吐大大的减轻。最近又报道^［1］，用昂丹司琼控制急性或迟延性顺铂诱发的呕吐，多数患者在第一个疗程内即可达100％的效果，恩丹西酮的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。

1.1.2顺铂的疗效美国和加拿大推荐用于治疗癌症的首选药物中^［2］，顺铂可做为下列癌症的首选药物（联合用药）：黑色素瘤（转移）、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、食道癌、肝胚细胞瘤（动脉插管）、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌（生殖细胞瘤和上皮）、睾丸肿瘤、肾上腺皮质瘤、膀胱瘤（全身性） 、成神经管胚胎瘤（胚胎瘤）、胚细胞瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤。除首选之外，顺铂在许多癌症的治疗中还可用做次选药物。

可以看出，顺铂都可以作为首选药物用于治疗我国多发的癌种。最近在顺铂联合用药的研究上又有新进展，特别是与紫杉醇（taxol）联用的治疗效果更值得我们注意：有人用顺铂加紫杉醇作3 h或24 h灌注治疗晚期的NSCLC答应率可达到40％～50％之间，治疗晚期的SCLC答应率可达到60％以上。认为，用顺/紫治疗SCLC或NSCLC优于顺铂/VP16的方案。此外，Maeda Y等人采用顺铂加5-Fu方案治疗晚期胃癌，总答应率达30％～50％，预计该方案将可成为治疗胃癌的标准方法。可见顺铂的抗癌谱及其应用范围正在不断扩大。许多临床新方案也正在研究之中。

1.2卡铂卡铂是1，1-环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)的简称，是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt(NH₃)₂CBDCA，结构式是：

1.2.1卡铂的特点① 化学稳定性好，溶解度为16 mg/ml，比顺铂高16倍；② 除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。主要毒副作用是骨髓抑制，表现为短暂性的外周血小板减少。通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性；③ 作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药（交叉度90％）；④ 与非铂类抗癌药物无交叉耐药性。因此，它同样可以与多种抗癌药物联合使用。

1.2.2卡铂的疗效西方国家Ⅱ期临床单药试验表明，对顺铂有效的肿瘤,使用卡铂同样有效。另一组试验是，采用顺铂和碳铂单独或联合化疗治疗初期的卵巢癌患者，2 000多例的统计表明在存活期方面两者没有统计学方面的差异。但由于非血液系统方面的毒性低，在西方卡铂更易被患者接受。

卡铂（原本或替代顺铂）可做为治疗下述癌种的首选药物（联合用药）：NSCLC、SCLC、肝胚细胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤等。它还可以作为下列癌种的次选药物：子宫颈癌、子宫内膜癌、生殖细胞瘤、肾瘤、膀胱癌、头颈部癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等。另外，我国在使用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验可以推广。

引人注目的是，近几年来各国对卡铂的临床研究日益增多，其数量几乎可以与顺铂相比较。许多含卡铂的化疗方案正在出现，特别是卡铂与紫杉醇联用在治疗晚期头颈部癌、SCLC、NSCLC方面的应用更值得注意。

2新型铂类抗癌药物的研究和应用^［3］

研究的目的是:寻找比母体化合物（顺铂和卡铂）疗效更好，毒性更低，药学特性得到改善的化合物；扩大抗癌谱；开发与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。

为了寻找达到上述目的的化合物，有几千个药物进入筛选，主要有下面四个类型:① 顺铂类药物，研究目的在于提高药效，使其疗效超过母体化合物，② 碳铂类药物，研究目的在于降低毒性，使其毒性低于母体化合物，③ 环己二胺（DACH）类化合物，研究目的在于克服与母体化合物的交叉耐药性，寻找与母体化合物无交叉耐药性的药物，④ 铂（Ⅳ）配位化合物，发展方向是研究和开发与母体化合物具有不同抗癌机制的新型药物。

通过筛选先后有28个新型化合物进入临床研究，其中少数获得成功进入商品化生产，多数因毒性大或疗效不确切而被淘汰。

2.1已投入市场或正在进一步研究的主要药物

2.1.1Nedaplatin在日本上市，全称是顺式-乙醇酸-二氨合铂（Ⅱ），代号254-S，缩写CDGP，结构式是：

临床前生物学研究表明，该药对小鼠P388白血病，B16黑色素瘤，Lewis肺癌的抗肿瘤作用优于顺铂。但在L1210/DDP白血病模型上与顺铂交叉耐药。限制剂量的毒性是骨髓抑制，辅以水化和利尿之后用该药肾功能不出现异常。Ⅱ期单药对头颈部癌、睾丸肿瘤、肺癌（SCLC和NSCLC）、食道癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌答应率大于或等于25％。对前列腺癌和乳腺癌答应率低。Ⅲ期作了顺铂/长春碱和254-S/长春碱治疗NSCLC的对照实验，两者疗效相似。其他Ⅲ期临床试验正在进行之中。

2.1.2乐铂（lobaplatin）全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂(Ⅱ)，代号是D-19466，结构式是：

该药是德国Asta Medica AG Frankfurt开发的。生物学研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同。在人体胚细胞株体外试验和P388小鼠白血病的试验中，乐铂与顺铂无交叉耐药。限制剂量的毒性是血小板减少。

临床推荐间隔（每4周）单次整体给药的方法。Ⅱ期单药的临床结果是，对未接受过化疗的食道癌患者答应率为36％（5/14），预先接受化疗的患者答应率为0（0/4），对卵巢癌（其中2/3对顺铂耐受）的答应率是23％，但美国对17个耐受顺铂的患者进行实验却无一答应，说明该药是否能治疗对顺铂产生耐药性的患者还未定。对头颈部癌、肺癌（SCLC,NSCLC）、膀胱癌的答应率分别是7％（3／43），0～5％和12％（2／17）。目前，正在进行乐铂＋5-Fu联合（采用时辰疗法）治疗食道癌的临床实验。

2.1.3草酸铂（oxaliplat