中国新药杂志1999年第8卷第11期

赵和云

关键词：环孢素A(CsA）毒性预防

环孢素A（cyclosporine A，CsA）是一种强效 免疫抑制药^［1］，其临床应用使器官移植取得了很大进展，并在治疗某些自身免疫性疾病方面显示出一定 疗效。但CsA的严重不良反应如肝、肾毒性，限制了本品的广泛应用。本文就CsA毒性及其预防综述如下。

1CsA的不良反应^［2～4］

1.1肝毒性其发生率国外报道为20％～40％， 国内为10％～50％。肝毒性的发生与肝细胞内自由基的 生成、钙离子的增加及脂溶性胆盐蓄积有关。CsA主要在肝脏经P₄₅₀ⅢA酶系统代谢，目前发现其代谢产物多 达30种，且部分仍有活性。CsA肝毒性与血药浓度呈正相关，且有明显的时相效应。

1.2肾毒性其发生率为30 ％～74％。病理生理主要表现为肾血管阻力增加，肾血流量及肾小球滤过率降低；血肌酐、尿素氮升高，血清和肾皮质丙二醛(MDA) 升高等。其发病机制认为是前列腺素(PG)代谢失衡，肾素-血管紧张素系统激活，内皮素(ET)生成过多，一氧化氮(NO)量不足，反应性氧代谢产物(ROM)增加和肾脏抗氧化能力下降等因素不同程度的介导了CsA的肾毒性。

1.3神经毒性常见的有头痛、耳鸣、精神错乱及运动障碍、诱发癫痫发作等。

1.4其他CsA可引起多毛症、牙龈增生、可逆性肌损害、高尿酸血症和痛风、高钾血症等。另外还可诱 发高血压、淋巴瘤等。

2CsA毒性的预防

CsA肝毒性的发生可直接导致CsA代谢紊乱，引起血浓度升高而加重CsA的毒性反应。肾毒性一方面影响移植肾的功能恢复，另一方面会限制进一步的免疫治疗，故对CsA毒性的预防措施是免疫治疗中的关键。

2.1肝毒性的预防对肝毒性的常规处理方法是给予保肝护肝药如肝泰乐、联苯双酯等，一般可降转 氨酶为正常，但当肝损害严重时，应及时调整CsA给药 量直至停药，以免加重其肝损害。为开辟肝毒性防治新途径，王祥慧等^［5］对肾移植受者CsA肝毒性病例采用盐 酸山莨菪碱(20～45 mg)＋5％葡萄糖(GS)注射液静滴治疗， 结果52例病例中治愈38例(78.1％),好转6例(11.5％)，无 效8例(15.8％),结果明显好于肝泰乐对照组(P＜0.01)。 其药理作用认为盐酸山莨菪碱与CsA一样作用于生物膜，通过疏通微循环和保护细胞功能来对抗CsA肝毒性，使 胆汁瘀积减少，转氨酶、胆红素水平下降至恢复正常。

2.2肾毒性的预防陈文等^［6］ 研究显示，ROM清除剂人参总皂甙或去铁敏能显著抑制CsA引起的大鼠血肌酐、血清和MDA升高，可防止CsA 所致急性肾损害。Mervaala等^［7］报道，食物中的钠、 镁水平与CsA诱发的肾毒性高血压有关。在自发性高血压大鼠经CsA治疗期间，高钠饮食(Na 2.6％)较低钠饮食(Na 0.3％，Mg 0.2％)更易致肾损害和高血压，而适当地补充镁(Mg 0.6％)可有效地防止CsA所致的肾损害和高血 压。

赵学智等^［8］用传统中药冬虫夏草对CsA急性肾毒性有明显保护作用，这种作用可能是通过改善肾血流动力学，保护肾小管离子转运功能，改善细胞内线粒体呼吸功能来实现的，虫草的这种作用较常用的保护性药物维 拉帕米更具有优越性。CsA肾毒性与PG代谢异常有关已被肯定，动物实验也证明PG类同物能显著扭转CsA引起 的急性肾功能不全。卢凤阳^［9］报道肾移植后CsA与PGE₁类同物米索前列醇联合应用不仅有协同的免疫抑制作用，从而减少CsA的用量，并能显著对抗CsA肾毒性，降低排斥反应发生率。

鱼油中的活性成分是ω-3多价不饱和脂肪酸，其中以二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)为主。鱼油可与花生四烯酸竞争环氧合酶和脂氧合酶，从而抑制花生四烯酸代谢，减少对肾脏血管的收缩作用。鱼油的上述作用能有效地改善CsA急慢性肾损害，有利于移植肾功能的恢复并可降低排斥反应发生率，提高移植肾的存活率。Papanikolaou等^［10］认为CsA致大鼠肾损害时 尿液中6-酮-前列腺素F₁a与血栓素B₂(TXB₂)的比值以及前列腺素E₂与TXB₂的比值均有 所减少，并以此为据证实了TXB₂合成酶抑制OKY-046对CsA肾损害有良好 的防护作用。姜傥等^［11］还报道，一些氨基酸特别是甘氨酸、丙氨酸对CsA所致的肾损伤有一定的保护作用，这种作用与给予氨基酸的时机和剂量有关。有资料显示，1，6-二磷酸果糖(FDP)对缺血性肾损害有保护作用， Cardoso等^［12］在动物实验中证实FDP对CsA所致的肾损 害也有保护作用。

万汪华等^［13］研究结果表明，钙拮抗剂是一种较理想的 CsA肾毒性预防药物，包括二氨吡啶类的硝苯地平、伊拉地平、非洛地平，苯烷胺类的维拉帕米和苯硫氮类的地尔硫等。其作用机制是改善CsA引起的肾血流动 力学紊乱，另外还可抑制肾脏内皮素的合成，而内皮素 通过收缩入球小动脉介导了CsA肾中毒。钙拮抗剂对CsA引起的急、慢性肾损害均有预防作 用，其中以不影响CsA浓度的二氢吡啶类较好。

总之，CsA的药物相互作用具有重要的临床意义。有些药物可诱导P₄₅₀ⅢA酶活性影响CsA的代谢而 增强其毒性，如酮康唑、氟康唑、红霉素、维拉帕米、硫氮酮等；本身具有肾毒性的氨基糖甙类抗生素、两性霉素B、顺铂等也可增强其肾毒性。随着对甘露醇肾毒性的深入研究，Visweswaran等^［14］发现CsA与甘露醇 伍用可加重实验动物的肾损害，故更应重视肾毒性的发生。另外由于CsA的安全范围窄，毒性反应重，故治疗药物监测是必需的，包括血药浓度、免疫抑制指标、毒性指标等的监测。应以监测结果为依据，及时区分 排斥反应与肾中毒，及时发现肝毒性，并科学地调整 CsA给药剂量，使给药个体化、合理化、安全化，这样亦可降低CsA毒性反应的发生率。

作者单位：赵和云贵州省普定县人民医院，562100

参考文献

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9卢凤阳.环孢素A和米索前列醇联合用药预防肾移 植病人的急性排斥反应.中国医院药学杂志，1993，13(2)∶63

10Papanikolaou N,Darlametsos I,Tsipas G,et al .Effects of OKY-046 and nifedipine in cyclosporin-induced renal dysfunction in rals.Leukot Essent Fatty Acids,1996，55(4)∶249

11姜傥，谭敏，娄探奇，等.环孢素致离体肾小管上皮细胞损伤时氨基酸代谢及甘、丙氨酸的保护作用.中 华肾脏病杂志，1996，12(6)∶347

12Cardoso LR,Santos OF,Boim MA,et al.Fructose -1,6-diphosphate:Potential protection in cyclosporin-induced renal impairment .Nephron,1996，72(1)∶67

13万江华，莫华根，方玉华.钙拮抗剂对环孢素A肾毒性的防护作用及其机制.国外医学泌尿系统分册， 1996，15(6)∶247

14Visweswaran P,Massin EK,Dubose TD Jr.Mannitol——induced acute renal failure.J Am Soc Nephrol,1997，8(6)∶1028