第三军医大学学报1999年第21卷第8期

邹利光（综述）戴书华（审校）

关键词：化疗药物微体介入放射学肿瘤

化疗药物微体(Microbody)是指直径为50～500μm并携带某种化疗药物的微小颗粒状栓塞剂，包括化疗药物微粒、化疗药物微球和化疗药物微囊。通常将化疗药物与某种物质如葡聚糖结合而成的微小颗粒称为微粒或微球(Microsphere,MS)，将某种物质如乙基纤维素做外囊内部包裹化疗药物的微小球囊称为微囊(Microcapsule,MC)，目前名称使用比较混乱，微粒和微球的定义无明确区分^［1］。1978年Kato等^［2］首次制成含抗肿瘤药物的乙基纤维素微球，并提出化疗栓塞的概念，此后，有关化疗药物微体的实验研究国内外有较多的报道，其临床应用也有一定报道^［1～21］。化疗栓塞的基本原理是经肿瘤供血动脉注入化疗药物微体，一方面可栓塞肿瘤供血动脉，同时可局部缓慢释放化疗药物，起到局部化疗的作用。

1化疗药物微体的分类

1.1根据所含化疗药物的种类分类

目前实验研究和临床应用的药物微体主要有丝裂霉素C微球、顺铂微球、阿霉素微球、5-氟脲嘧啶微球、喜树碱微球、甲氨喋呤微球、柔红霉素微球、鸦胆子油微囊等。

1.2根据所用基质的不同分类

用作药物微体的基质主要有明胶、白蛋白、硅藻胶、淀粉、葡聚糖、乙基纤维素、苯乙烯、α聚氰基丙烯酸正丁酯(α-BCA)等，前4种基质属各可降解栓塞剂，后4种属难降解或不可降解栓塞剂。

1.3根据微体的大小分类

根据微体的大小不同大致可分为毫微体、小微体和大微体。毫微体的直径10～50μm，小微体的直径为50～250μm，大微体直径为250～500μm。

2实验研究

2.1丝裂霉素微体

Kato等最早报道丝裂霉素乙基纤维素微囊(MMC-EC-MC)犬肾动脉栓塞的实验研究，该微囊属不可降解，国内使用的该微囊直径为(140±40)μm，MMC含量为40%～45%。1988年魏树礼等国内首先报道丝裂霉素葡聚糖微球(MMC-D-MS)的实验研究，微粒大小为(50～100)μm，MMC含量为5%～7%，膨胀性好，在液体中24h可膨胀100%，溶解性在5周内＜30%，体外实验5h可释放MMC75%。朱建刚等^［3］报道MMC-D-MS犬肝动脉注射的实验研究，与单纯MMC灌注相比较，微球组的血药浓度低于MMC对照组，消除半衰期延长，是MMC组的3.53倍，微球体内降解期大于8周，16周内动态血管造影显示栓塞血管无再通。

杨攻宇等^［4］报道两种不同大小和不同带药剂量的丝裂霉素白蛋白微球(MMC-A-MS)犬肝肾动脉栓塞的实验研究，两种微球的规格为：粒径(221±36.5)μm和(70.81±16.5)μm，MMC含量分另为2%和5%，结果表明MMC-A-MS主要栓塞于末梢微小动脉(100～400)μm，引起较严重的组织变性坏死，所有犬均未见到肝外侧枝循环形成，栓塞后2个月肝动脉造影均恢复正常。MMC-A-MS具有缓慢释放化疗药物、可降解、可膨胀和可重复使用的优点，具有化疗和栓塞的协同作用，作者主张用两种规格的微球进行栓塞，以减少侧枝循环的形成，加强化疗栓塞的效果。

2.2阿霉素微体

王世德等^［5］报道阿霉素羧甲基化葡聚糖微球(ADM-CM-MS)犬肝动脉栓塞的实验研究，微球直径为55～105μm，ADM含量为30%，微球5min膨胀率为85%，体内药代谢动力学结果表明，微球组ADM分布相和消除相半衰期均明显延长，分别为ADM对照组的2.8倍和3.2倍，外周血药浓度明显低于对照组，且微球栓塞区肝组织药物浓度明显高于对照组。血管造影显示栓塞后肝动脉末梢细小分支明显减少，观察2～16周，栓塞小血管未见再通及侧支循环形成；病理切片显示栓塞区肝组织明显变性坏死。

周根泉等^［6］报道阿霉素苯乙烯微囊(ADM-BA-MC)兔门静脉化疗栓塞的实验研究，微囊直径50～400μm，ADM含量为30%；体内药物浓度测定结果，微囊组外周血浆药物浓度低于ADM对照组，而肝组织ADM浓度是对照组的2.3倍；血管造影显示栓塞后门脉分支减少或消失，栓塞部位主要在门脉的3～5级分支，且不易产生侧支循环和血管再通。

陈江浩等^［7］报道阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒(ADM-BCA-mMS)对荷瘤大鼠肝动脉栓塞的实验研究，毫微粒组大鼠肝肿瘤中ADM浓度显著高于ADM组，而血清、心、肺中ADM浓度则显著低于ADM组；毫微粒组肿瘤以重度坏死为主，而ADM组及ADM加空白毫微粒组肿瘤坏死程度稍轻。

2.3顺铂微体

Spenlehauer等先后于1986年和1988年以D，L-乳酸共聚物和D，L-乳酸/羟基乙酸共聚体为微囊支架制成顺铂微粒/囊，目前报道较多的是顺铂-乙基纤维素微囊(CDDP-EC-MC)。董志等^［8］所用CDDP-EC-MC直径为200～400μm，CDDP含量为32.5%，经犬肝动脉注射后，微囊组CDDP在体内半衰期延长，为对照组的3.8倍，初始血药浓度也明显降低，仅为对照组的24%，血管造影显示栓塞后肝动脉外带细小分支减少，17d后复查未见血管再通及侧支循环形成。Yang^［9］等报道CDDP-EC-MS颌面动脉栓塞的实验研究，与单纯CDDP灌注对照组相比，微球组外周静脉血CDDP浓度明显较低而局部组织浓度较高，提示该微球可用于肿瘤的局部化疗。

王亚敏、朱建刚等^［10］报道顺铂壳聚糖微球(CDDP-DAC-MS)犬肝动脉栓塞的实验研究，该微球粒径为50～120μm，CDDP含量为20.83%，血浆药物浓度测定结果微球组低于CDDP对照组，体内消除半衰期为5.8d，明显长于对照组，24h后肝组织CDDP含量为对照组的2.92倍，血管造影显示肝动脉细小分支明显减少，病理组织学检查示栓塞部位肝组织变性、结节样坏死，梗塞范围明显高于空白壳聚糖微球对照组，微球主要栓塞在100～500μm的小动脉。

Li等^［11］报道顺铂多聚复合物微粒(CDDP-PBLG-MS)，微粒直径为100～200μm，药物释放率为44%；刘平等^［12］报道CDDP-PBLG-MS犬肝、肾动脉注射的实验研究，结果表明，微粒组外周血药浓度明显低于CDDP对照组，而局部组织药物浓度远远高于对照组。

NishiokaY等^［13］报道顺铂白蛋白微球(CDDP-A-MS)不同大小及不同CDDP含量对兔VX2肝癌模型的抗肿瘤效果，结果表明，随着微球变小，CDDP从微球释放率增加，肝动脉用药后血浆CDDP浓度也较高，抑制肿瘤生长的效果也较明显；微球经肝动脉注射后其抗肿瘤效果呈剂量依赖型，因此，CDDP微球用于肝动脉化疗栓塞时其抗肿瘤效果与微粒大小和药物剂量明显相关。钟延强等^［14］报道CDDP-A-MS兔肝动脉栓塞的实验研究，微球直径为50.8～256μm，药物含量为51.16%，肝动脉CDDP-A-MS栓塞后，CDDP分布半衰期和清除半衰期分别为CDDP对照组的3.36倍和1.23倍，最高血清CDDP浓度为对照组的30%，而肝脏CDDP浓度高于对照组。

2.4羟基喜树碱微球

吴性江等^［15］报道喜树碱白蛋白微球(CPT-A-MS)对正常和肝癌大白鼠肝动脉的栓塞作用，所用药物微球直径为(45±10)μm，含CPT10%，喜树碱白蛋白微球栓塞后，肝动脉末梢分支完全消失，栓塞后20d有较多的侧枝循环形成，50～70d肝动脉部分或完全再通，栓塞后肿瘤缩小，部分或完全坏死。CPT-A-MS是可降解性末梢型栓塞剂。

2.5柔红霉素微球

王仁芝等^［16］报道柔红霉素白蛋白微球(Dau-HA-MS)的制备、特性及肿瘤实验治疗，微球直径为29～194μm，在生理盐水中能有效释放Dau,24、48及96h的释放率分别为26%、35%及40%；经大鼠门静脉注射³H-Dau-HA-MS放射自显影及放射性强度的测定结果表明，微球在栓塞组织中可持续存留7d以上，经腹腔注射Dau-HA-MS使30%的S-180腹水癌小鼠存活超过6个月，而肿瘤对照组及单纯Dau组小鼠分别于21d和14d全部死亡，说明Dau-HA-MS有较好的局部化疗栓塞作用。

2.6鸦旦子油微囊

胡自能等^［17］采用明胶与阿拉伯胶制成鸦旦子油微囊，微囊的平均直径为27～125μm，对兔进行肾动脉栓塞术，术后血管造影显示肾动脉栓塞效果好，4周血管造影复查仅1例(5%，n=20)肾动脉再通；病理显示鸦胆子油微囊主要阻塞在肾叶间及弓形动脉内，肾组织广泛坏死，微囊有良好的动脉栓塞化疗作用。

3临床应用

化疗药物微体用于肿瘤供血动脉的化疗栓塞可造成肿瘤较彻底的缺血坏死，但药物微体进入正常组织也可造成缺血坏死，因此，此类栓塞剂注射时必须超选择插管至肿瘤供养动脉，以免微体返流造成异位栓塞^［18］。注射时应使微体良好地悬浮于液体中，否则微体聚集成团难以注射，也易于阻塞导管造成操作失败。目前药物微体在肿瘤化疗栓塞中应用较多的主要是肝癌、肺癌和肾癌等^{［19～21］}。

3.1肝癌介入治疗中的应用

多数原发性肝癌诊断时已是中晚期而失去了手术切除的机会，外周化疗疗效甚微，肝动脉局部化疗栓塞是主要治疗手段之一，肝动脉化疗栓塞对肝脏转移性肿瘤同样具有较好的治疗效果^［19］