国外医学免疫学分册2000年第23卷第1期

（1.上海医科大学基础医学院免疫教研室，上海200032

2.上海医科大学微生物学教研室，上海 200032）

黄 辉¹俞 红²林云璐

摘要CD4⁺T细胞在机体抗瘤免疫反应中的作用越来越受到重视，CD4⁺T细胞不仅可以分泌大量的细胞因子和辅助CD8⁺T细胞杀伤肿瘤细胞，而且CD4⁺T细胞在肿瘤免疫中具有免疫记忆和直接杀伤肿瘤细胞的功能，因而在机体的抗瘤免疫反应中起重要作用。过继转输CD4⁺T细胞是肿瘤过继免疫治疗的一个新方案。

关键词：CD4⁺T细胞T_H1T_H2肿瘤免疫

T细胞介导的细胞免疫在机体肿瘤免疫中起主导作用，成熟的T细胞分为CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞两个亚群。在机体的抗瘤免疫反应中，过去人们主要强调CD8⁺T细胞的作用，近来，人们逐渐认识到CD4⁺T细胞在机体抗瘤免疫反应中的重要作用。

1 肿瘤特异性的CD4⁺T细胞的活化

一般认为，CD4⁺T细胞是识别MHCⅡ类分子呈递的外源性抗原。在荷瘤体内，一方面肿瘤细胞的碎片可以被巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞（APC）摄取、加工，在APC内处理、加工后的肿瘤抗原成为短肽，短肽被APC上的MHCⅡ类分子呈递，从而被CD4⁺T细胞识别，作为肿瘤特异性的CD4⁺T细胞活化的抗原特异性活化信号^[2]。有人报道在体外不含APC的培养系统中，CD4⁺T细胞可被肿瘤细胞直接活化^[3]。Jaraquemada d等人证明，MHCⅡ分子也可以呈递内源性的抗原^[4]。这样，高表达MHCⅡ类分子的肿瘤细胞，不但可以呈递外源性的肿瘤抗原，也可能呈递内源性的肿瘤抗原，从而被CD4⁺T细胞识别使其活化。尽管如此，由于肿瘤细胞比专业APC低表达CD54（ICAM-1）、CD58（LFA-3）和CD80（B7）等辅佐分子，肿瘤细胞并不是理想的APC^[5]。

2 肿瘤特异性的CD4⁺T细胞对肿瘤细腻的直接杀伤作用

近来研究发现CD4⁺T细胞与CD8⁺T细胞一样、对肿瘤细胞具有直接杀伤作用^[6]。人们利用建立的大量CD4⁺T细胞克隆，在体外对不同的肿瘤细胞株作杀伤实验，发现CD4⁺T细胞克隆对K562、Daudi、U937、人肾细胞癌（KATOⅢ）、大鼠腺癌（13762）等肿瘤细胞均有较高的杀伤活性^[7]，细胞毒T淋巴细胞（CTL）对靶细胞杀伤，目前认为有两种途径，即穿孔素（perforin,PF)介导与Fas介导。前者CTL释放穿孔素及颗粒酶（GZ），使靶细胞死亡。后者通过CTL上的Fas l分子与靶细胞上的Fas分子结合，导致靶细胞凋亡。肿瘤特异性的CD4⁺T细胞对肿瘤细胞以哪种途径为主，至今仍无定论。实验发现，活化的CD4⁺T细胞攻击高表达Fas分子的B淋巴瘤，B淋巴瘤迅速被溶解，Fas缺陷的Lpr小鼠的B母细胞就不能被活化的CD4⁺T细胞杀伤。上述实验结果支持Fas系统介导CD4⁺T细胞对瘤细胞的杀伤。但也有实验发现，活化的CD4⁺T细胞对高表达Fas的淋巴瘤与不表达的B淋巴细胞杀伤无差异。不表达穿孔蛋白的小鼠活化CD4⁺T细胞对Fas和Fas⁺的靶细胞均无杀伤作用，认为穿孔素介导CD4⁺T细胞对瘤细胞的杀伤^[8]。

3 CD4⁺T细胞在肿瘤免疫中的记忆功能

一般认为CD8⁺T细胞在CD4⁺T细胞的辅助和其分泌的大量细胞因子作用下杀伤肿瘤细胞，缺乏CD4⁺T细胞是抗瘤免疫效应低下的原因。实验发现初次抗瘤免疫反应主要有CD8⁺T细胞和NK细胞参与，再次抗瘤免疫反应CD4⁺T细胞非常重要^[9]。可见CD4⁺T细胞在机体的肿瘤免疫中有重要的记忆功能^[10]。去除BALB/C小鼠的T_H细胞，BALB/c小鼠仍有很强的抗瘤免疫反应，但去除T_H细胞的小鼠比正常的BALC/c小鼠的抗瘤免疫反应持续的时间短的多，可见T_H细胞对小鼠保持抗瘤免疫反应的时间非常重要^[11]。

4 T_H1和T_H2在肿瘤免疫中的拮抗作用

1986年Mosmann^[12]首先发现不同的小鼠T_H细胞克隆分泌不同的细胞因子，随后在大鼠、人类也发现类似的情况，因而根据T_H细胞分泌的细胞因子不同，把T_H细胞分为T_H0、T_H1、T_H2三个亚群，T_H1分泌IL-2、IFN-γ、TNF，并且增强巨噬细胞活化，迟发型变态反应（DTH），刺激IgG2a类抗体的产生。T_H2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，促使B细胞活化，刺激IgG1，IgE类抗体的产生。T_H1分泌的细胞因子和T_H2分泌的细胞因子T_H0细胞均能分泌，T_H细胞由它的前体细胞T_HP发育分化而来，T_Hp在抗原的刺激下首先发育T_H0、T_H1、T_H2细胞均是由T_H0细胞发育而来。T_H0在IL-4刺激下发育成T_H2细胞，T_H0在IL-12作用下发育成T_H1细胞。T_H1介导机体的细胞免疫。T_H2介导机体的体液免疫，而且T_H1和T_H2细胞之间存在着明显的拮抗作用。T_H1分泌的IFN-γ和T_H2分泌的IL-4、IL-10，它们一方面促进自身的发育，另一方面又抑制对方的发育。

在机体的抗瘤免疫反应中，T_H1主导机体的细胞免疫功能，并分泌T_H1类细胞因子，对增强机体的抗瘤免疫反应非常重要。T_H2细胞却促进肿瘤细胞生长。检测进展期肿瘤病人外周血淋巴细胞分泌细胞因子的情况，会发现IL-2、IFN-γ分泌降低，IL-10的分泌升高，这表明肿瘤生长时，T_H0细胞向T_H2细胞发育、分化增多。荷瘤机体T_H1、T_H2细胞之间，T_H2细胞的功能明显高于T_H1细胞，机体的抗肿瘤免疫作用处于抑制状态^[13]。因而增强T_H1细胞功能，降低T_H2细胞的功能，从而去除这种抑制状态，是肿瘤免疫治疗的手段之一。

5 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中CD4⁺T细胞的作用

CD4⁺T细胞的抗瘤作用的认识多来自对TIL的研究工作。目前已经能够从许多肿瘤如恶性黑色素瘤、肾细胞癌、卵巢癌、肺癌和乳房癌中分离和扩增TIL，其中肿瘤特异性的TIL远远少于肿瘤非特异性的TIL。

绝大多数TIL由CD4⁺和CD8⁺T细胞组成。而这两个亚群的T细胞又都可分为肿瘤特异性和肿瘤非特异性的T细胞，少量的肿瘤特异性的CD4⁺细胞能在MHCⅠ类或Ⅱ类分子的限制下直接杀伤肿瘤细胞。但大多数的肿瘤特异性的CD4⁺T细胞识别APC上MHCⅡ类分子呈递的肿瘤抗原而活化。活化的CD4⁺T细胞分泌细胞因子，辅助CD8T细胞杀伤肿瘤细胞。同时，肿瘤环境内的APC高表达热休克蛋白(heat shock protein,Hsp)等，可被APC上的MHCⅡ类分子呈递，能够被肿瘤非特异性的CD4⁺T细胞识别，使其活化，辅助CD8⁺T细胞杀伤肿瘤细胞^[1]。

总之，CD4⁺T细胞不但具有辅助功能，而且对肿瘤细胞有直接的杀伤能力，并且在机体的肿瘤免疫中具有免疫记忆功能。在过继转输T细胞治疗肿瘤中，增加效应细胞中CD4⁺T细胞的数量和质量是十分重要的。

基金项目：国家自然科学基金资助项目（NO39570808）

作者简介：黄辉（1965-），男，汉族，上海医科大学讲师，硕士

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