现代妇产科进展1999年第8卷第1期

¹山东省立医院，250021²山东医科大学附属医院

穆玉兰¹陈建立²综述汤春生¹江森²审校

摘要恶性肿瘤的侵蚀、转移是近年研究的热点。卵巢恶性肿瘤一旦发现，多见有广泛的种植转移，虽经综合治疗，但患者5年生存率仍徘徊在30％左右，故近年学者们多从细胞生物学、分子生物学、遗传学等角度研究肿瘤的诊断及阻断其侵蚀、转移的途径。本综述的内容是近年来妇科肿瘤在细胞生物学方面的研究进展。

关键词：妇科肿瘤侵蚀和转移细胞生物学

目前学者们一致认为恶性肿瘤的侵蚀、转移是一个动态的、连续的过程。肿瘤细胞首先从原发部位脱落，侵入到细胞外基质（ extracellular ma-tric， eCM），与基底膜（ basement membrane， bM）与细胞间质中一些分子粘附，并激活细胞合成、分泌各种降解酶类，协助肿瘤细胞穿过 eCM进入血管，然后在某些因子等的作用下运行并穿过血管壁外渗到继发部位，继续增殖、形成转移灶^［1，2］。总之，脱落、粘附、降解、移动和增生贯穿于恶性肿瘤侵蚀、转移的全过程。

1粘附分子与妇科肿瘤

1.1 cD44近年来的研究表明，粘附分子（ ad-hesion molecule， aM） cD44是一种重要的膜糖蛋白（ membrane glycoprotein， mGP），其重要功能有：①使 t细胞活化；②参与周围细胞间质透明质酸等的粘附作用；③使淋巴细胞回归淋巴结；④与药物的摄取和敏感性有关。近期研究又发现 aMCD44与多种肿瘤的生长和转移有关，主要是作为跨膜蛋白受体（ transmem brane protein re-ceptor， tMPR）识别并介导细胞与细胞之间、细胞与细胞基质之间的粘连^［3］。现已知其同种型变异体 cD44V6在妇科肿瘤的形成与转移中最有意义。 kainz等^［4］报道，56例子宫颈癌患者中43例有淋巴结转移，其中90％的转移者中有 cD44V6的表达，与其它 cD44的变异体，如 v5、 v7-8无明显联系，同时他们发现 v6型在肿瘤细胞侵蚀血管的病例中也有较强的表达（73vs50， p＝0.04），随访结果显示，此部分患者预后不良，故对 cD44V6型强表达的早期宫颈癌患者可进行手术治疗，并以此指导辅助治疗。 cD44在卵巢癌中的表达也显示与期别、淋巴结转移有重要关系，在腹水的形成过程中起重要作用^［5］。

1.2 e-钙粘蛋白和整合蛋白 e-钙粘蛋白（ e-Ca-mucin， e-CaM）和整合蛋白（ integrin， iG）均属 aM，在维持正常的上皮结构中起重要作用，两者的异常在肿瘤的生长、进展中有重要意义。对子宫颈上皮内瘤样病变（ cervical intraepithelial neo-plasia， cIN）的研究发现 e-CaM功能的丧失或机能不良可致瘤细胞获得侵蚀的能力，而 e-CaM的异常有可能与 iG的异常有关，后者的亚单位α2β1、α3β1、α4、β4广泛存在于侵蚀性子宫颈癌中，提示恶性肿瘤的广泛转移与两者广泛的异常表达有重要联系^［6］。对卵巢癌的研究也发现，在侵蚀性癌组织中α2表达有缺失，故肿瘤的进展可能与此种 iG有重要的关系^［7］。

1.3纤连蛋白和层粘连蛋白纤连蛋白（ fi-bronectin， fN）和层粘连蛋白（ laminin， lN）与肿瘤关系的研究颇为广泛和深入。 fN是存在于 eGM的粘附糖蛋白（ adhesive glycoprotein），分子量为22KD，其两条肽链上分别有专一结合的胶原纤维（ collagen fibre）、蛋白聚糖（ prctoin polysaccharide）、 fN受体（ fNR）的位点。恶性转化细胞的 eCM上 fN及胶原蛋白明显减少，从而使瘤细胞的同质粘附能力下降，容易脱落而形成转移；恶性腹水的 fN往往升高，故 ylatupa等^［8］提出， fN可作为一种肿瘤标志物（ tumor marker， tM）以辅助诊断和治疗恶性肿瘤。

lN是 bM中的重要结构成分，在恶性肿瘤中 lN强表达，一方面与癌细胞结合形成侵蚀、转移的第一步，另一方面， lN的相应片段可作为趋化因子（ chemotactic factor， cF）吸引瘤细胞作定向运动。根据此理论， kawakita等^［9］用孕激素（ progestin， p）治疗子宫内膜癌时发现， p可通过降低硫酸碳水化合物的量来减少 lN与瘤细胞结合的能力，从而抑制内膜癌转移，进一步的研究证实，此硫酸化合物系脑苷脂的主要成分，是 lN与 bM结合的部位，通过这种间接抗粘附机制来阻断肿瘤的侵蚀、转移是近年来研究的热点，但尚在探索中。

2胶原与妇科肿瘤

胶原（ collagen）也是 bM的重要组成部分之一。 bM是上皮细胞和间质的屏障，是癌细胞侵蚀、转移的首要通路。胶原与 lN、硫蛋白聚糖（ thioprotein polysaccharide）等组装形成 bM，所以胶原结构是否完整、稳定直接关系到 bM的完整与否。许多侵蚀力强的肿瘤组织，如卵巢癌，癌细胞能释放胶原酶（ collagenase）与血浆原蛋白酶激活剂（ proteinase activator），一方面诱导肿瘤组织纤维蛋白的形成，促使游离的瘤细胞通过基质并迁移进入体循环，最后在远隔器官形成转移灶；另一方面，胶原酶能特异性地分解 bM中的胶原，破坏 bM结构，加速肿瘤细胞的转移、侵蚀^{［10，11］}。 bremer等^［12］用Ⅳ型胶原的单克隆抗体对侵蚀性子宫颈癌的 bM进行免疫组化染色层（ iHCSA）时发现，伴有淋巴结（＋）的病例，70％的 bM出现缺失或呈碎片状（Ⅲ型 bM）；淋巴结（－）的病例仅有23％为Ⅲ型 bM，二者差异有显著性（ p＜0.001)，并认为 ib和Ⅱ的早期子宫颈癌，其 bM完整性与淋巴结的转移和患者的生存率有重要的联系。

3 ECM与妇科肿瘤

eCM由 bM和细胞间质组成，为肿瘤转移的重要组织屏障。肿瘤细胞通过其表面受体与 eCM中的各种成分粘附后激活或分泌蛋白降解酶类来降解基质，从而形成局部溶解区，构成了肿瘤细胞转移运行通道。一般恶性程度高的肿瘤细胞具有较强的蛋白水解作用，可侵蚀破坏包膜，促进转移。目前较为关注的酶主要是丝氨酸蛋白酶类，如纤溶酶原激活物（ plasminogen activator， pA）和金属蛋白酶（ metalproteinase， mP）类，如胶原酶Ⅳ、基质降解酶、透明质酸酶。

研究发现，肿瘤细胞表面 pA增多，使血清中的纤溶蛋白酶激活，导致有关的纤溶降解，基底膜失去其完整性，肿瘤细胞粘附性降低，从而有利于瘤细胞的侵蚀生长和远处转移。有证据表明，血纤溶酶原激活尿激酶型（ plasminogen activated urokinase－ type， u-PA）的活性高低与肿瘤的侵蚀能力相关。卵巢癌的 u-PA与正常组织相比有较高的水平， u-PA通过与其受体（ u－ pAR）结合存在于细胞表面，由 u-PA介导的细胞外蛋白的降解作用在肿瘤细胞侵蚀和转移中起关键作用^［13］。 schmalfeldt等^［14］报道，在正常卵巢组织中， u-PAR均为阳性， u-PA均为阴性，而在卵巢上皮癌中 u-PAR77.8％为阳性， u-PA50％为阳性。故临床上可通过 pA的抑制物作用于 u-PA来达到阻断卵巢癌的侵蚀转移。透明质酸酶即侵蚀素或扩散因子在肿瘤的侵蚀、转移过程中也是通过对 eCM结构的破坏，促使癌细胞远处转移。 tamakoshi等^［15］等研究发现，具有高转移潜能的妇科肿瘤组织中，透明质酸酶含量明显增加，以卵巢癌、子宫内膜癌最为显著（ p＜0.001和 p＜0.01)。

4恶性肿瘤细胞的增殖在侵蚀、转移中的作用

肿瘤的侵蚀、转移中涉及到许多细胞因子，其在肿瘤发展过程中的作用愈来愈受到重视。目前认为与妇科恶性肿瘤关系密切的是血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor， vEGF）， vEGF在增加肿瘤血管通透性的同时，促进血管形成，使肿瘤组织血管化，从而有利于瘤细胞的生长和繁殖，并可诱导血管内皮细胞产生 mP和间质胶原酶诱导 u-PA及其 pAI在微血管内皮细胞中的表达。当肿瘤组织中的 vEGF含量降低时，肿瘤血管形成率随之降低，临床发现肿瘤的转移率也明显降低^{［17，18］}。血管生长抑制剂（ vas-cular growth inhibitor， vGI） fR118487阻断肿瘤生长和转移的实验研究正是基于此原理^［9］。

表皮生长因子受体（ epidermal growth factor receptor， eGFR）的研究现也受到了学者们的关注。 johnson等^［20］研究了外阴癌中 eFGR的表达，良性对照组中31％有表达；原发癌中67％高表达；转移灶的表达率为88％，3组间比较皆有统计学意义。他们对有无淋巴结转移的外阴癌进行 i-HCS，结果显示， eGFR的表达分别为90％和40％，差异有显著性，他们认为， eGRF表达的增加将是恶性肿瘤侵蚀、转移的标志，提示患者预后不良。

5展望

随着对恶性肿瘤侵蚀、转移机制的深入研究，46现代妇产科进展1999年第8卷第1期近年来已有学者试用阻断治疗法（ blockingthera-py），并取得可喜的效果。归纳起来主要是通过抗粘附、抗降解、抗移动、抗血管生成等途