国外医学·放射医学核医学分册1999年第23卷第4期

——线性无阈假说面临挑战

卫生部工业卫生实验所（北京，100088）

孙全富综述 陶祖范审校

摘要：低剂量电离辐射致癌的线性无阈假说不断经受着流行病学研究的检验，正面临着越来越大的挑战。尽管一个低剂量流行病学研究因为方法学等方面的原因，研究结果尚不足以准确地定义剂量效应曲线，但可以相信，通过对低剂量流行病学资料进行汇总分析（pooled analysis，meta-analysis等），并结合实验研究和机制探讨方面的资料，将能对这一问题给出有实际意义的定性和定量的描述。

关键词：癌症 辐射危害 线性无阈 流行病学研究

电离辐射致癌线性无阈假说自提出以来，在放射防护实践中得到了广泛的响应，并被管理机构和一般公众广泛接受。而同时，其科学基础也不断地经受着流行病学研究与生物学理论的检验。根据流行病学检查，特别是对日本原爆幸存者的跟踪观察，发现在大剂量范围内，实体癌（除白血病外的恶性肿瘤）与剂量的关系为线性。白血病与剂量的关系适用线性平方模型^[1]。在低剂量范围内，因为流行病学资料有限，为了防护目的，根据大中剂量流行病学研究结果做了简单的外推，认为剂量效应关系符合线性模型，且不存在剂量阈值，即任何附加的电离辐射照射都可以导致癌症的增加。近年来，一些新的流行病学研究结果或从新的角度对已有资料进行重新分析的结果相继发表，有的结果继续支持线性无阈假说，但此假说也面临着一些新的研究结果的挑战。本文试对这方面的情况作一概要介绍。

1近年来低剂量电离辐射流行病学研究的主要资料

低剂量，根据UNSCEAR 1988年报告，是指低于0.2Gy的剂量。在实际应用中，一般将低于0.5Gy的剂量称为低剂量^[2]。近年来，能从正反两方面对线性无阈假说提供论据的低剂量电离辐射流行病学研究的资料来源主要有：①对日本原爆幸存者的的研究。众所周知，这是一个著名的大剂量一次照射的定群研究，其研究结果是目前人们对电离辐射致癌认识的重要基础。但实际上，日本原爆幸存者接受的照射剂量范围很大，在寿命研究样本（LSS）群组中，只有约3%的人接受了大于1Gy的照射，94%的人接受的剂量小于0.5Gy，80%的人接受的剂量小于0.1Gy^[3]。所以，原爆幸存者群体也是低剂量电离辐射致癌危险估计的重要资料来源。②相近人群研究资料的合并分析，如美国、英国和加拿大三国核工业工人死亡率资料国内和国际间的合并分析^[4]。③随访时间不断延长，人年数不断增大的一些大群体研究的新结果，如中国医用诊断X线工作者癌症1950～1990年发病率调查结果，中国阳江高本底研究1979～1995年的研究结果。④对医疗照射病人的研究，因为是局部照射，它只能提供对个别部位癌症的危险估计。

低剂量电离辐射流行病学研究所关心的主要是辐射敏感部位发生的癌症，如白血病、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等。但在许多情况下，由于其它部位癌症例数少，对全部恶性肿瘤或实体癌也做了分析。

1.1白血病

Preston病人^[5]于1994年报告了日本原爆幸存者1950～1987年白血病发病率的分析结果，报告中包括93696名幸存者，累积观察了2 778 000人年，观察到290例白血病。分析表明，急性髓性白血病的剂量效应关系为非线性，其它亚型的白血病没有观察到反对线性关系的证据，全部白血病的剂量效应关系仍为非线性。虽然线性平方模型和样条模型（spline model）也提供了可比的拟合效果，但不支持0.5Sv的阈值假设。Pierce等人^[3]于1996年发表了癌症死亡率（1950～1990）的分析结果，在86572名观察对象中，共观察到249例白血病死亡，剂量效应关系为明显的非线性，1 sv时的单位剂量的超额绝对危险是0.1Sv时的3倍。在0.05～0.10Sv剂量组，白血病的超额绝对危险为负值，但无显著性（P=0.23）。作者认为，不能将其视为支持有阈的证据。Hoel和Li^[6]对原爆幸存者白血病发病率和死亡率资料采用有阈模型做了重新分析，认为白血病发病率和死亡率资料更符合有阈模型，阈值为50～100mSv。

其它几个长期慢性受照射人群的研究结果互相矛盾。Cardis等人^[4]进行了美国、英国和加拿大三国核企业工人健康调查死亡率的合并分析，包括95673人，人员平均累积剂量为40.2mSv，累积观察了2 124 526人年，共有15825例死亡，其中119例白血病（除外慢性淋巴细胞性白血病），白血病与累积剂量（分为11个剂量组）明显相关，趋势检验P=0.046。当按累积剂量的大小分为7个剂量组（0～，10～，20～，50～，100～，200～，400～mSv）时，各剂量组的标化死亡比，即观察死亡数O与期望死亡数E之比（O/E）分别为：60/62.0,19/17.2,14/17.4,8/9.0,8/6.4,4/4.7,6/2.3，仅在最高剂量组观察到明显的超额，被认为是支持有阈值存在的证据之一。

在宫内胎儿受X射线照射导致白血病的研究中，Doll等人^[7]认为，胎儿接受10mGy的照射会导致儿童期癌症（主要是白血病）的增加，幅度约为40%。Boice等人^[8]认为，在业已进行的许多流行病学研究中，大体上是病例-对照研究报告宫内照射与儿童期白血病的增加有因果关系，而群组研究则未能发现两者间存在因果关系。

1998年,Ivanov等人^[9]报告了切尔诺贝利核事故后白俄罗斯婴儿白血病的调查结果，发现白血病虽然有增加，但证据不充分，难于与切尔诺贝利核事故相联系。

1.2实体癌或全部恶性肿瘤

1994年，Thompson等人^[10]报告了原爆幸存者实体癌发病率（1958～1987年）的分析结果，在79972名LSS-E85群组成员中，诊断了8 613例原发性实体癌，癌症病例的平均器官剂量在0.2～0.3Sv之间，ERR/Sv为0.63,95%CI=0.52～0.74，符合线性剂量效应关系，即使在0.2～0.5Sv剂量范围内，也观察到了实体癌的显著增加。该结果支持线性无阈假说。1996年，Pierce等人^[3]报告了死亡率（1950～1999年）的分析结果，实体癌的超额危险直到3Sv仍符合线性剂量效应关系，在4Gy（kerma剂量）以下，没有观察到明显的非线性关系。虽然从不同剂量组的ERR来看，低剂量组的斜率较大，但作者认为这不是支持非线性剂量效应关系的证据，因为可能存在与剂量分组有关的诊断偏倚。在0.005～0.02Sv剂量组观察到了实体癌的超额（ERR/Sv=2.6±2.1），但是作者认为这一分析结果产不支持有阈假说。Hoel等人^[6]对实体癌死亡率资料的重新分析也不支持有阈模型，但对实体癌发病率资料的重新分析表明，发病率与剂量之间的关系符合有阈或非线性模型，阈值为50mSv，然而有阈模型并不明显优于通用的线性模型，两者在统计学上是等效的。作者分析了死亡率资料不支持有阈模型的原因，认为死亡率资料存在死亡论断方面的偏倚，对中子剂量的处理也有问题，社会经济和吸烟等混杂因子也可能有作用。

美国、英国和加拿大三国核企业工人健康调查死亡率合并分析^[5]观察到3830例实体癌死亡，期望值为3 830.2，没有观察到实体癌的增加，趋势检验P=0.609，ERR/Sv=-0.07,90%CI=-0.39～0.30。100mSv剂量组与0mSv剂量组（对照组）比较，RR=0.99。

1.3甲状腺癌

Thompson等人^[10]对原爆幸存者甲状腺癌发病率资料（1958～1987年）进行了分析，共观察到225例甲状腺癌病例，在甲状腺剂量大于10mSv的幸存者中，有132例甲状腺癌。甲状腺癌危险与剂量为线性关系，加上平方项不能明显改善拟合效果。剂量为1Sv时的ERR=1.15,95%CI=0.48～2.14，在各实体癌的ERR中是较高的。受照时年龄对剂量效应关系有很强的影响。

在白俄罗斯，对暴露于切尔诺贝利核事故¹³¹Ⅰ落下灰的儿童和青少年进行了调查，发现大部分人的受照剂量小于1Gy，甲状腺癌明显增加。1986～1989年，每年的甲状腺癌例数为3～8例，1990年突增为31例，1991年为66例，1992年为72例，1993年为93例，1994年为96例，1995年90例^[11]，剂量效应关系为线性^[12]。如此大的增加，是调查设计缺陷（调查是生态学研究）或癌症监测方面的偏倚所不能解释的。看来以上结果至少不违背线性无阈假说。

1.4肺癌

日本原爆幸存者肺癌死亡率和发病率资料均表明肺癌危险与剂量之间为线性关系^[3，10]。加拿大结核病人群体研究（1950～1987年）^[13]，包括64172人，其中39%的人早年接受了多次胸部X射线透视，肺的平均剂量为1.0Sv。共观察到1178例肺癌死亡，没有发现肺癌危险与剂量间存在正相关的证据，剂量为1Sv时的相对危险为1.00,95%CI=0.94～1.07。以上结果说明低LET辐射慢性长期照射不导致肺癌增加，是认可有阈假说的资料。

在氡与肺癌关系研究方面，BEIRⅥ报告^[14]认为，即使相当低的剂量（如室内氡），也会导致肺癌的增加。同时，BEIRⅥ报告也强调，现有资料并不能排除氡致肺癌存在阈剂量的可能性。

1.5乳腺癌

对日本原爆幸存者乳腺癌发病率（1958～1987年）的研究表明，乳腺癌发病危险与剂量呈线性关系^[10]，剂量为1Sv时的ERR为1.59，95%CI=1.09～2.1