[摘要]血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是新一类抗高血压药物，也是目前国际上的研究热点之一。其作用机制为直接作用于血管紧张素Ⅱ受体，使血压下降。本文对此类药物中研究较多的氯沙坦和缬沙坦从作用机制、特点、临床试验和药物相互作用等方面进行了综述。

[中图分类号]R544.1[文献标识码]A[文章编号]1007－5496(1999)10－1204－03

Advancing of treatment hypertension of angiotension－Ⅱ receptor antagonists

HU Da-yi,ZHAO Xiu-li .Institute of Cardiovascular diseases,Capital university of Medical Sciences， Heart Center,Beijing Redcross Chaoyang Hospital.Beijing 100020,China

[Abstract]Angiotension－Ⅱ receptor antagonist is a new kind of antihypertensive agents,as well as a hot point of research in the world.The mechanism of agents is directly act on angiotension－Ⅱ receptor ,reducing blood pressure.We reviewed mainly two important agents──losartan and valsartan,as in mechanism ,characteristics,clinical trials and drug interreaction and so on.

[Key words]angiotension －Ⅱ receptor antagonists;hypertension;losartan ;valsartan

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是近年来国际上研究的热点之一^[1,2]，目前此类药物已在我国上市,下面对其主要特点预以总结。

1肾素－血管紧张素系统

肾素－血管紧张素系统（RAS）在血压调节过程中起着重要的作用。肝脏合成血管紧张素原，在肾素作用下，转变为血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），再在肺脏产生的转换酶作用下，变成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。除循环中的AngⅡ起作用外，通过自分泌/旁分泌的局部AngⅡ在不同器官也起着重要的作用。其结果为血管收缩，血压升高，并不引起靶器官的损害。

以往我们研究最多的药物是通过抑制RAS产生抗高血压作用的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEⅠ）。但研究表明，AngⅡ产生的途径并不是单一的，除经典途径外，另有一系列的蛋白酶参与了非经典途径^[3]，主要有胃促胰酶（糜蛋白酶，chymase）。在病理情况下，此酶表达增加，从而AngⅠ增多。因此单纯应用ACEⅠ并不能完全抑制AngⅡ的产生。

2血管紧张素Ⅱ受体及其拮抗剂

研究表明，血管紧张素Ⅱ受体亚型有两种AT1和AT₂。AT1受体主要存在于血管、心脏、肾脏、脑肺及肾上腺皮质。其功能为收缩血管、醛固酮释放、体液调节和细胞的生长和增生。AngⅡ的心血管作用主要是通过AT1受体来介导的。AT₂受体主要存在于胎儿组织，成人脑、肾上腺髓质、子宫及卵巢，其效应并不十分明确，可能与抗内皮细胞增生有关^[4]。

最早上市的AT1受体拮抗剂是氯沙坦（Losartan)随后一系列其它受体拮抗剂相继问世，主要有缬沙坦（Valsartan）、Irbesartan、Candesartan,Eprosartan,Tasosartan和Temlisartan等。这些受体拮抗剂主要作用于AT1受体，在临床上用于高血压的治疗。本文重点介绍氯沙坦和缬沙坦。

3氯沙坦和缬沙坦的作用机制及特点

氯沙坦为非肽类衍生物，口服吸收后在肝脏产生具有药物活性的代谢物E3174。两者均可以与AT1受体结合，此种作用具有高度选择性和特异性，且无激动剂活性，因而治疗高血压病人无反跳。本品口服后迅速从胃肠道吸收，生物利用度大约为33％，氯沙坦在1h内血药浓度达峰值，E3174大约为3～4h。两者主要由尿和胆汁排泄，肾功能损害的病人可不调整剂量，但需小心应用。

缬沙坦的化学结构上有一个缬氨酸，故取名为缬沙坦，本品口服后迅速吸收，无需经代谢而直接起效，服药后约2h血浆浓度达峰值，药物清除半衰期约9h。30％以原型经尿排泄，70％以原型经胆汁排泄。缬沙坦对AT₁受体具有高度特异性作用，其与AT1受体的亲和力比AT₂受体强20000倍，与其它各种受体均无亲和力，长期应用后，未出现受体敏感性的下降。

4有关氯沙坦和缬沙坦的临床试验

氯沙坦是第一个上市的AT₁受体拮抗剂，因而其临床试验有很多。多项多中心的临床试验表明，氯沙坦可显著降低高血压病人的收缩压和舒张压。与钙拮抗剂、ACE抑制剂、β受体阻滞剂相比降压作用相似，但氯沙坦副作用较少。对单独应用氯沙坦降压作用不满意者，合用双氢克尿噻后，不仅增强了降压疗效，而且减少了对血钾和尿酸的不良作用，且病人耐受性好。氯沙坦加双氢克尿噻对重度高血压病人约1/3取得了较好的疗效，Weber等发现此组舒张压的降低更显著。每天口服50mg氯沙坦，谷/峰比值为60％，每天口服100mg，谷/峰比值为72％，加小剂量的双氢克尿噻后，谷/峰比值为62％～85％。24h动态血压监测表明，氯沙坦可明显降高血压病人的白天和夜间的舒张压。此外，氯沙坦对不同性别、种族、年龄的高血压患者均有较好的疗效，长期应用亦可产生很好的降压效果。氯沙坦对有蛋白尿的非糖尿病患者，可使总尿蛋白量降低42％，使白蛋白从尿中排出减少，而肾小球滤过率不变，因此无需调整剂量^[5～9]。

临床研究表明，高血压病人对氯沙坦能很好的耐受，不良反应小，与安慰剂相近，因而降压作用安全可靠。每日口服50mg的氯沙坦，大约1周起效，3～6周达最大疗效。24h能平稳控制血压，且不改变昼夜节律。除降压作用外，试验亦表明氯沙坦能逆转左室肥厚，对血管有保护作用，且能改善心衰患者的心功能。

ELITE^[10]入选了722例心功能Ⅱ～Ⅲ级，EF值低于40％的65岁以上的心衰患者，随机给予氯沙坦50mg每日1次和卡托普利150mg每日3次治疗，疗程48周。结果表明死亡和因心衰需住院者两组分别为9.4％和13.2％（P=0.075）,各种原因的死亡率两组分别为4.8％和8.3％。氯沙坦组死亡率下降、心衰患者猝死减少。此试验表明了AT₁受体拮抗剂在心衰治疗中的作用。进一步确切的证明目前正在进行有2000多名受试者参加的ELITEⅡ的各中心临床试验。缬沙坦80mg每日1次，降压疗效安全、可靠，许多临床研究已经证实。健康志愿者研究表明，1次口服40～80mg缬沙坦，2h作用达到峰值，作用持续时间在24h以上，且呈剂量依赖性^[13]。

在一项包括348人的临床试验中，将病人随机分为缬沙坦组、依那普利组及安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，缬沙坦和依那普利均显著地降低收缩压和舒张压，两者差异不显著^[12]。在与氨氯地平对照的双音试验中，缬沙坦每日80mg，氨氯地平每日5mg两组各84例，原发性高血压患者治疗8周，两组降压作用无显著差异^[13]。另一项随机双盲研究，80例高血压患者服用缬沙坦80mg，每日1次，81例服用双氢克尿噻25mg，每日1次。治疗8周后两组降压疗效分别为73.8％和61.3％，两组无显著差异^[14]。

长期高血压患者常有左室肥厚，研究表明左室肥厚是心血管疾病的独立危险因素，因此好的降压药物应具有逆转左室肥厚的作用。基础实验证实，AT₁受体拮抗剂除降压作用外，尚能抑制心肌细胞的增生和肥大，减少心室重量和左室壁厚度，降低室壁张力，一项随机双盲试验比较了缬沙坦与阿替洛尔降低左室肥厚的效果。缬沙坦组29例，缬沙坦80mg，每日1次，阿替洛尔组29例，每日服用50mg的阿替洛尔，疗程8个月。在治疗过程中，若降压效果不满意，可将药物剂量加倍，若剂量增加后血压控制仍不满意者，则加服双氢克尿噻，结果表明缬沙坦更有效地逆转左室肥厚^[15]。

有关缬沙坦对充血性心力衰竭的疗效，目前正在进行的是Val－HeFT试验，此试验入选了4310例心衰患者，是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的试验，评价缬沙坦对这些病人的发病率、死亡率、症状和体征以及生活质量的影响。

总之，许多临床试验已证实了缬沙坦用于高血压病人的确切作用，服用本品2h后出现降压作用，4周内降压作用达到最大。

5有关氯沙坦和缬沙坦的不良反应

临床试验表明，与其它抗高血压药物相比，原发性高血压患者对氯沙坦和缬沙坦的耐受性良好。老年高血压患者耐受性亦好，无明显不良反应。2085例服用氯沙坦的患者中只有2.3％因不良反应而中断治疗，而535例安慰剂组的病人因不良反应而中断的为3.2％，氯沙坦的不良反应主要为头痛、头晕和乏力，其咳嗽发生率比ACE抑制剂低，两组差异显著（P＜0.01）。外周水肿的发生率与安慰剂组相近，明显低于钙拮抗剂组。此外，氯沙坦对血脂、血糖或其它代谢无不良影响。由于此药可作用于肾素血管紧张素系统，能引起胎儿损伤甚或死亡，因而孕妇禁用[16～19]。在一项临床研究中^[20]，缬沙坦组2316人，安慰剂组888人，缬沙坦与安慰剂治疗组出现的不良反应分别为：头痛（4.7％:6.2％）；眩晕（2.1％：2.0％）；咳嗽（0.8％:0.7％）；恶心（0.7％:0.7％）。与药物有关的不良事件在缬沙坦组为15.7％，安慰剂组为14.5％。另外一项研究中，服用缬沙坦的4004例患者，因不良反应而中断治疗的为2.3％，而安慰剂组为2.0％^[21]。本药外周水肿的发生率明显低于钙拮抗剂，咳嗽的发生率明显低于ACE抑制剂，对肾功能<