肿瘤的早期诊断既是有可能的，又是困难的，因为目前大多数诊断技术还不能完全满足早期诊断的要求。长期来，人们致力于寻找一种能够尽早（在发生转移前）检出恶性肿瘤的指标，其中包括肿瘤标志物（tumor marker， TM）的研究。

肿瘤标志物的类型

TM的分类和命名尚未完全统一^［1］。有按照TM的本质，将其分成蛋白质类、糖类、脂类、酶类、激素类和多胺类；也有将其分成肿瘤相关标志物（如正常分化抗原、主要组织相容性抗原复合物即MHC、病毒抗原和癌基因产物）和肿瘤标志物（如胚胎性标志物、激素、酶和糖蛋白）等等。本文根据TM存在部位将其分为两种类型，细胞肿瘤标志物和体液肿瘤标志物。

细胞肿瘤标志物，是指位于细胞中的物质或抗原，如激素受体、生长因子受体、白血病表型、分子基因等。体液肿瘤标志物，是指病理情况下，在血液、尿液或其他体液中该物质浓度增加，这些物质由癌细胞分泌或脱落，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入体液的物质。由于肿瘤发生发展的原因至今未明，因此，TM的定义还有待不断补充。

肿瘤标志物的标准和应用价值

所谓“理想”的TM，一般认为应具有下列特征：（1）特异性100%，（2）灵敏度100%，（3）器官特异性，（4）与肿瘤大小或分期有关，（5）能进行疗效监测，（6）与预后有关，（7）可靠的预测价值。

但至今为止，尚无一种“理想”的标志物。由于肿瘤基因的复杂性，没有一种肿瘤是单一类型的，如乳腺癌至少有2种不同的癌类型，且具有约20种亚型。正因为不存在单一类型的肿瘤，因此发现“理想”的TM就十分困难。TM反映了肿瘤形成和发展过程中的复杂性，但理想TM的各项标准却是评价TM优劣的依据。

1.普查：如果一种TM能满足上述标准的第1、2点，则该标志物可用于普查，但实际上没有一种TM的特异性和灵敏度均能达到100%，从而使TM用于普查受到限制。以癌胚抗原（CEA）普查一组结肠癌为例，发病率为37/10万，假阳性数高达4998人，而检出的结肠癌患者只有26人。因此，这一类TM一般不适宜对无症状的人群进行普查。但某些TM可用于高危人群的普查。如在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者和肝硬化患者中检测甲胎蛋白（AFP）。

用TM进行普查应考虑下列原则：（1）应十分清楚该肿瘤的发病率，（2）该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤，(3)该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效，（4）测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好，（5）普查所需费用能被接受。

2.定位：TM基本上不能对肿瘤定位，因为绝大多数TM无器官特异性，只有极少数的TM如前列腺特异抗原（PSA），前列腺酸性磷酸酶（PAP），具有器官特异性，只可惜这些指标虽能进行器官定位，但不具肿瘤特异性。

3.确诊：由于TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常不能单凭TM进行确诊。但本周蛋白、AFP、β-人绒毛膜促性腺激素（HCG）和降钙素等有助于确诊。

4.分期：大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小（如结肠癌CEA浓度与肿瘤大小有关）或分期（如几乎所有的TM在肿瘤晚期时呈现较高的浓度）之间通常存在着关联，但这只是总体而言。由于各期TM的浓度范围极广，且互相重叠，因此，并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以TM的浓度来精确地指示各期肿瘤。

5.疗效监测：TM最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。有的TM可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要，如Rustin^［2］用HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断“零肿瘤细胞”(检测极限以下)，以决定何时停止治疗的报道就是最好的例子。

在自身对照的基础上，监测TM下降值，可为临床提供有关的信息^［3］。下列公式可计算患者肿瘤标志物的生物半寿期和与此有关的已知“正常”半寿期：

t_1/2=-0.3Δt/［log(MT/MT₀)］

t_1/2为标志物半寿期；MT和MT₀分别代表T₀和T时(d)所测得的TM值：Δt=｜T-T₀｜。

任何标志物半寿期显著超过“正常”半寿期，均与残留肿瘤不断产生TM有关，表示手术切除得不完全，或肿瘤抗药，或肿瘤复发。虽然目前尚无一种能被普遍认可的、用TM浓度来评价治疗有效性的标准，但Beastall等^［4］提出的方案是值得重视的，即：无效：TM浓度与治疗前相比下降＜50%；改善：TM浓度与治疗前相比下降＞50%；有效：TM浓度与治疗前相比下降＞90%；显效：TM浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内。

治疗中或治疗后TM浓度变化有3种基本类型：(1)浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解；(2)浓度明显下降但仍持续在正常水平以上，或短期下降到正常水平后又重新增高，提示有肿瘤残留和(或)肿瘤转移；(3)浓度下降到正常水平一段时间(约数月)后，又重新增加，提示复发或转移。

应注意，如化疗、放疗或手术后立即测定TM浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤坏死所致。另外，化疗、放疗或手术后TM浓度重新恒定升高，可能表示治疗无效，应尽可能改用其他治疗方式。并不是同一器官的肿瘤均表达相同的TM，为了确定何种TM适宜监测疗效，最好在手术前检测一组TM，然后选择升高的TM作为监测指标。但是，即使某些TM在手术前浓度并不增加，也可能可以作为预示复发和转移的指标。少数肿瘤也可采用组合TM来进行监测，如AFP和HCG监测睾丸癌。

6.预后：术前TM浓度增加，术后浓度降低，表示这些TM对此肿瘤具有预后价值。特别在病程监测中，TM的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关。如Newlands等^［5］报道，睾丸癌时以HCG和AFP作为预后指标，HCG＜50 kU/L或AFP＜500 kU/L的4年生存率为96%，HCG＞50 kU/L或AFP＞500 kU/L的4年生存率为56%。另外，结肠癌时CEA浓度、非何杰金淋巴瘤(特别是多发性骨髓瘤)时β₂微球蛋白、卵巢癌时糖蛋白抗原(CA)125等都有预后的价值。

7.预测：TM另一重要的特性就是预测价值，其依据是Bayes′法则。可用阳性预期值(PPV)和阴性预期值(NPV)来表示。PPV与NPV不仅与灵敏度与特异性有关，还与人群的患病率有关。某一TM的灵敏度、特异性、PPV、NPV不是固定不变的，而是依赖于选定的临界值。将临界值提高，可增加特异性，但灵敏度随之降低；反之，将临界值降低，则灵敏度提高，但特异性下降。对TM而言，以正常参考值表示已基本无意义，通常以临界值来表示。因为，在实际应用中考虑的是最佳临界值，即区分“正常”的分界限。它不同于正常参考值的运用，正常参考值来自一组对照人群，而临界值是根据金标准确诊为患者和正常对照组两组人群所确定的。

临界值由以下3方面来决定：(1)根据金标准确定患者和对照组二组例数相似的人群，并测出各组的实验数据。(2)使用该实验数据的不同域值来区分阳性和阴性的不同分界点，并分别计算其灵敏度和特异性。(3)绘制接受器工作性能曲线(ROC)，最接近左上角的点即为最佳诊断临界值，此时，其灵敏度最高，特异性最好。了解TM的灵敏度和特异性，可绘制ROC曲线，即灵敏度(Y轴)/特异性(X轴)曲线，特异性和灵敏度可分别从对应的任何一点中得到，一种TM的曲线灵敏度越靠近Y轴、特异性越靠近X轴，这种标志物就越好。

良好的TM其特异性应达到95%，并以此值来考虑灵敏度。如果几种TM对某一肿瘤具有大致相当的灵敏度，应选择最高特异性的TM。如果考虑良性疾病TM升高的因素，而特异性保持不变，在原临界值外，再将临界值略为提高，即设置边界区，如TM值在边界区内，应进一步明确诊断。

肿瘤标志物测定的影响因素

1.体内因素：肝、肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成TM浓度增高，如CEA、AFP。风湿病时CA19-9浓度可增高。强烈的治疗作用(手术、放疗、化疗)和连续的细胞死亡、肿瘤部位供血障碍等均可导致TM浓度变化。某些药物会影响TM的浓度，如前列腺癌抗雄激素治疗可抑制PSA产生。另外，已发现屡次进行直肠检查后，PSA和PAP值可升高，因此采血前不应进行直肠检查。

2.体外因素：血清是测定肿瘤标志物最常用的样品，但由于血液的稀释作用，检测的阳性率有一定的局限性，若能直接收集肿瘤组织或其附近组织分泌的体液进行测定，可提高检测灵敏度和特异性。例如，经内窥镜采集胰液测定CA19-9、CA72-4含量，可明显提高胰腺癌的检出率。同样，如用乳汁作为CA15-3和CEA的测定样品，则乳腺癌的阳性检出率也比用血样品大大提高^［1］。

汗液、唾液和其他体液中均含有鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)，因此，检测SCC抗原时，如污染上述体液可造成假性升高结果。红细胞、浆细胞和血小板中存在神经特异性烯醇化酶(NSE)，因此样本在离心前放置一段时间(60～90 min)，血液中NSE浓度可能增高。另外，血清保存于室温中，PAP可因抗原不稳定而在几小时内降解。有些TM如CA15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此，血清样本应避免微生物污染，以免影响测定结果^［6］。

目前检测TM的方法多采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)或免疫放射分析法。如待测样本中抗原浓度过高，会出现“hook”效应，此时免疫反应被明显抑制，出现错误的低读数，要消除这种干扰，只<