1999年第8卷第12期中国新药杂志

唐跃年李 方卜书红

摘要目的：研究地高辛环糊精包合物制备的方法。方法：用搅拌法制备地高辛环糊精包合物，UV，HPLC法测定其含量。结果：地高辛及其包合物的紫外吸收光谱完全一致。包合后地高辛的晶体衍射峰消失，差热分析检测同样说明包合后图谱的变化。结论：地高辛与环糊精包合成功。

关键词：地高辛环糊精包合物

地高辛酏剂适合于各种原因所致的急、慢性充血性心力衰竭和室上性心动过速的治疗^［1］，同时也存在着稳定性差的情况，制剂室在生产和储备过程中常常遇到有沉淀析出的情况。为了改变地高辛酏剂不稳定的缺点，根据地高辛药物的性质与用药特点，采用环糊精包合物技术，研制地高辛环糊精包合物制剂用于临床。本文主要讨论地高辛环糊精包合物的制备与鉴定。

材料与方法

1仪器

美国HP公司1100型高效液相色谱仪；美国HP公司8453型紫外测定仪；上海医科大学仪器厂，XW-80型旋涡混合器；上海医用分析仪器厂，80-1型离心沉淀器；上海司乐仪器厂，85-2型恒温磁力搅拌器；日本Olympus公司，CKS倒置显微镜。

2试药

地高辛(浙江民生药厂，批号：961016)；β-环糊精(CD，苏州味精厂)；自制去离子双蒸水；化学试剂均为市售。

3地高辛环糊精包合物的制备

取适量水加温到60℃，加入CD 4×10^-4mol溶解后，搅拌下滴入1×10^-4mol地高辛乙醇溶液，连续搅拌4 h，溶液出现大量白色沉淀物，放置4℃冰箱中过夜，过滤，滤去上清液，收集沉淀物，干燥。

4地高辛及其包合物中的药物浓度测定

紫外测定法：精称地高辛适量，用少量75%乙醇溶解后，加水稀释；配制10～50 μg/ml的系列浓度，得浓度C(μg/ml)与紫外吸收A值(λ221 nm)的回归方程式为A＝0.00512+0.0213C，r=0.9999。液相色谱测定法：色谱条件为不锈钢柱4.5 mm×100 mm，填料ODS-Hypersit,5 μm；检测波长221 nm；流动相为MeOH∶H₂O=55∶45，流速：0.8 ml/min，进样20 μl，外标法定量。地高辛的保留时间为7.2 min，取上述配制的地高辛溶液，配制成1～10 μg/ml浓度后测定。用峰面积与药物含量作标准曲线得S=-12.18+251.92C，r=0.99999。

地高辛环糊精包合物测定，取适量乙醇提取稀释后按上述方法测定。

5鉴定

5.1光学显微镜观察分别取地高辛、CD、地高辛环糊精包合物样品溶解后，置于40×3.3倍显微镜下，进行观察。

5.2色谱分析进行紫外、红外扫描。红外扫描采用KBr压片法，比较药物在包合前后在红外区的吸收特征。分别取地高辛、CD、地高辛与CD的1∶4物理混合物、地高辛环湖精包合物四样品，测定其在400～4?000 cm^-1处各物质的红外吸收光谱。

5.3差示扫描量热法(DSC)DSC是鉴定药物和CD是否发生包合作用常用方法。简单混合物的热分析曲线图形与相应药物和CD原图形相同，而包合物则不同。DSC条件为升温速度10℃/min，测定气为空气。取上述四样品在DSC中扫描。

5.4X-射线衍射法X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物的常用技术，应用的基础是每种晶体物质的衍射图谱是独一无二的，一般来说，药物与CD混合物的衍射图的各峰是它们单独组成的叠加，而包合物则会失去药物和CD原有晶体的衍射峰，各晶体物质在相同的角度具有不同晶面间距，从而显示不同的衍射图峰。测试条件为Cu-Ka辐射，强度40 kV，100mA。

结果

1地高辛环糊精包合物的包合率取上述干燥物精确称量后，计算药物包合率为83.54%。

2鉴定

2.1光学显微镜观察各物质形态见图1。

图13.3×40倍显微镜下各物质形态

1 地高辛2 β-CD3 地高辛环糊精包合物

图1表明，在上述制备条件下，地高辛分子嵌入了CD结构中，破环了CD的原有空间结构，使晶格排列发生变化所致。

2.2紫外扫描CD在紫外区无吸收，地高辛及其环糊精包合物的紫外吸收峰无变化。

2.3红外扫描包合物的图谱与其他图谱有明显的不同，地高辛分子中1?710 cm^-1处的羰基峰，在地高辛环糊精包合物中已消失，显示有新的物质生成。

2.4差示扫描量热法可见地高辛环糊精包合物与其他样品有明显的不同，显示包合成功。

2.5X-射线衍射法测定结果见图2。包合物的衍射图谱既不同于地高辛药物，也不同于CD及两者峰值的简单叠加，完全是新得图形，证明已形成一种新的物相。

图2不同物质的X-射线衍射图

1 β-CD；2 地高辛；3 1∶4(地高辛∶β-CD)物理混合物；

4 地高辛环糊精包合物

讨论

1地高辛环糊精包合物的制备由于在选择制备条件时，要考虑到日常工作中常用的设备、条件、工作时间等因素，也考虑了地高辛药物的量、CD投料、及搅拌时间、包合温度等因素，采用正交试验发现搅拌时间与温度是生成包合物的重要因素，而药物与CD的投料量以1∶4最为合适。根据药物包合率及收得率，发现搅拌时间大于4 h，其收率无显著性增加；所以选定搅拌时间为4 h。

2地高辛环糊精包合物的鉴定

2.1显微镜观察在上述制备过程中，可用本法观察药物的包合全过程，直观地反应了包合物的形成，观察表明包合物的形态发生了很大的变化(见图1)。

2.2仪器鉴定紫外光谱扫描说明包合物形成后，紫外吸收并无变化，表明包合物只是物理的包合，而对其含量分析则无影响。本文采用红外、DSC、X-射线衍射法等方法均能证明地高辛在形成包合物前后具有不同的物相，说明包合物为一种新的物质，从而判断包合成功。

本文采用搅拌法制备地高辛环糊精包合物，工艺简单，操作方便，适宜于药剂科制剂室等小规格生产。地高辛环糊精包合物制剂的稳定性及药物在人体内生物利用度都有较大改善^［2］；所以其制剂在临床中有很高的应用价值。

作者单位:上海市第二医科大学附属新华医院药剂科，上海 200092

参考文献

1劳先洁.地高辛酏剂.中国新药杂志，1997，6(4)∶292

2罗明生，高天惠主编.药剂辅料大全.成都：四川科技出版社，1993.504～505