近30年来玻璃体手术的发展是本世纪眼科学最令人振奋的成就之一,它极大地改变了眼底病治疗的面貌。应用各种手术技术如视网膜切开和硅油充填，差不多总能使复杂的视网膜脱离在手术中复位。然而，除开视力的恢复有限之外，复发性视网膜脱离也很常见，而复发的原因通常是眼内细胞增生，即增生性玻璃体视网膜病变^［1,2］。虽然目前手术技术似乎已达到接近完美的境界，但对付眼内细胞增生和视网膜神经元的死亡却少有作为。对此，寻求手术之外的药物辅助疗法，将是带进21世纪的一项任务。

1基本概念

增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy, PVR)，是1983年视网膜学会的新命名。“增生性”表示细胞增生是此病变的基本过程，“玻璃体视网膜”表示病变的部位，即细胞增生膜存在于脱离的视网膜表面及玻璃体^［3］。PVR是指在裂孔源性视网膜脱离或视网膜复位手术后，由于视网膜色素上皮(retinal pigment epithelial, RPE)细胞及神经胶质细胞的增生和收缩，又造成牵拉性视网膜脱离的病变。由于眼球穿通伤后也可因过度的眼内纤维组织增生引起牵拉性视网膜脱离，所以将此称为外伤性PVR;而由裂孔源性视网膜脱离发生者则称为“特发性”,如不加说明，PVR即指此类型^［2］。

需要提出，有作者把眼底血管性或炎症性疾病并发的新生血管膜和牵拉性视网膜脱离，也归为PVR,这是不符合原定义的。虽然两者都有眼内细胞增生和牵拉性视网膜脱离，但病因、临床表现和处理有很大不同。一些标准的病名如增生性糖尿病性视网膜病变等，不属于PVR。此外，PVR的分类依据是增生膜收缩及其所占的象限或累计钟点，例如，即使全视网膜脱离，如无增生膜及其收缩表现，也不列入PVR。

2基本病理过程和分期

对PVR的认识经过了上百年的历史。1869年Jaeger已报告了裂孔源性视网膜脱离发生PVR的某些临床特征。本世纪60年代，一些学者曾认为玻璃体收缩是其原因。此后Machemer等^［4］证实，RPE增生并形成膜才是牵拉性视网膜脱离的原因。

经过大量的实验和临床研究，已认为PVR属于眼内发生的过度损伤修复反应。这是一个以时相为特征的程序化过程^［5-7］，即经过了炎症期、增生期和瘢痕期。炎症期表现为视网膜裂孔形成后血视网膜屏障破坏、血浆蛋白和活性介质释放，临床表现为玻璃体混浊增加，有蛋白性条纹，是发生PVR的先兆。玻璃体内的尘状棕色颗粒表示RPE的释放，灰色细胞团则是开始增生的表现。细胞增生达到相当程度，形成瘢痕化膜。增生膜的收缩引起牵拉性视网膜脱离。增生膜有多种形态，表现为赤道后的视网膜局部收缩(星形皱褶)、弥漫性皱褶和视网膜下膜(又称后部PVR)，以及赤道前的环形收缩和前后收缩(称为前部PVR)。

巨噬细胞诱发的PVR模型能清楚地显示这3期的时相和病理改变。此模型的炎症期自巨噬细胞注入开始至1～2周，增生期自1周末至2～3周，瘢痕期为第3～4周，3个时相紧密相连，随炎症的持续时间不同，各期的时相也有重叠^［7,8］。在临床上，PVR的时相不像动物模型那样明显。但在典型病例，视网膜复位手术后4～6周即有增生膜形成，分期也是可见的。

从临床上对PVR危险因素的多因素分析提示，PVR的发生主要与3种因素有关。①PVR一经启动，手术因素可刺激发生，如视网膜冷凝或多次手术；②血视网膜屏障的破坏或炎症，如伴有脉络膜脱离或玻璃体积血；③有大面积的RPE暴露，如巨大裂孔等^［1］。但在临床上还不能准确预测PVR的发生。

3细胞增生的调控

PVR的病理特征是细胞增生。参与PVR增生的细胞主要是RPE，以及视网膜的神经胶质细胞。RPE是一种静止的细胞，正常状态下并不增生，为什么会出现不良的增生及后果？对此问题的研究成为近20多年眼科研究的焦点之一。而神经胶质细胞是一种具有修复能力的神经细胞，通常以“出芽”的方式参与视网膜前膜或下膜的形成^［8,9］。

据多数病例观察，PVR的发生率约占裂孔源性视网膜脱离的10％。即在大多数患眼无明显的或仅有有限的增生，不足以引起后续的改变。而在发生PVR的眼，细胞增生的数量达到了相当多的程度。RPE从原位静止的状态进入细胞周期，并开始增生，发生了如下一系列的改变。①RPE的迁移：在多数患眼的玻璃体和视网膜下液中可检出RPE和巨噬细胞样细胞，有伪足运动，可作近距离迁移。②RPE的增生、形态变化和蛋白表达：RPE离开自身的微环境后有很大的形态和功能变化，如转变为巨噬细胞样或成纤维细胞样细胞，还表现出肌成纤维细胞样特征，有收缩功能，产生和表达多种蛋白。在视网膜前膜中或RPE培养液中，可检测出多种生长因子，如血小板源性生长因子、酸性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子和转化生长因子等^［1,5］。使RPE重新进入细胞周期的刺激信号还不清楚。可能的因素有，细胞间相互的接触信号丧失，产生了诱发细胞增生的分子信号及自分泌，以及对生长因子的反应性增强等。原位的RPE间和与光感受器之间相互接触，细胞间信号的正常传导保持其静止状态，如果失去接触信号，就像在体外细胞培养那样，RPE会一直生长下去，不容易停止下来。这是因为增生的细胞具有数条自分泌链，能够产生刺激自身增生的生长因子，如血小板源性生长因子^［1］。③合成细胞外基质：RPE能合成胶原。较新鲜的膜含有较多细胞和较少胶原纤维；在较陈旧的膜中，已减少的细胞束缚在致密的胶原中，细胞的增生活力减小，呈现瘢痕化的特征。

据已了解的细胞增生及其调控的知识，可以大概地解释临床上PVR的高危因素。如视网膜冷凝和手术可促使RPE的释放，使眼内纤维蛋白增加，刺激RPE的分化、迁移并进入纤维蛋白凝块中。血视网膜屏障的损坏会增加玻璃体内外源性生长因子，增加细胞的趋化性和有丝分裂活性。RPE大面积的暴露可提供较大基数的细胞释放，引起显著增生的后果。但是，对RPE生长调控的准确细节还了解甚少。

巨噬细胞和炎性因子是PVR的重要刺激因素。在PVR的视网膜前膜中常可检测到少数巨噬细胞。用活化巨噬细胞或能够吸引它的物质注入兔玻璃体腔，会引起实验性PVR^［5,7,8］。巨噬细胞能产生许多趋化因子和生长因子，刺激细胞增生。而其它的炎性细胞对PVR发生的作用较小。在本期中，王玲丽等报告，在PVR眼玻璃体中检出白细胞介素-12、白细胞介素-2和肿瘤坏死因子的含量增高，且与病变程度有关，提示这些因子在PVR发生中有作用。徐莉莉等报告，用间接免疫荧光法检测视网膜前膜，发现有单核细胞趋化蛋白-1的表达。这种蛋白对单核巨噬细胞的趋化和激活作用，可能促进PVR的发展。

细胞凋亡是细胞生长调控的另一重要方面。研究RPE的凋亡有助于控制其增生。在本期中，有2篇论文报告PVR眼玻璃体切除液内的细胞凋亡。刘兵等发现70%以上的细胞表达Fas抗原，约50%表达Fas配体，而末端标记法阳性的凋亡细胞约占20%，认为前两者的高表达与RPE凋亡有关。杨桦等也发现有不同类型的、末端标记法阳性的凋亡细胞。

需要提出，RPE的异常增生及细胞生长调控存在着复杂的控制网络，与各种调节因素的消长和平衡有关。在实验或活体检测时，可能观察到一种或数种因素的存在，但是否为因果关系，在网络中是否处于关键地位，在下结论时需要十分严谨并根据较多的观察。此点还关系到治疗途径的筛选。

4治疗途径

适当的视网膜复位手术的成功，能够使大多数原发性视网膜脱离眼安静，推测这可能降低患眼自然病程的PVR罹患率。但经手术复位的眼，还是有PVR的发生。因此，寻找辅助的药物治疗是必要的。多年来，在体外或动物实验的药物包括皮质类固醇和抗代谢药，以及放射疗法等，显示了不同程度的效果^{［10，11］}。由于刺激因子是多样的，选择的药物多属于一般性抑制剂。抗代谢药抑制所有细胞都具有的微管转运、RNA或DNA合成过程，因而存在细胞毒性。大剂量的皮质类固醇能抑制炎症，也直接抑制细胞增生，且安全范围大。核受体的配体及维甲酸也有应用，后者能降低RPE对有丝分裂刺激的敏感性。

根据PVR的病理分期，我们提出了相应的防治策略。即在炎症期应用皮质类固醇，在增生期应用皮质类固醇和抗代谢药，在瘢痕期应用手术和药物灌注。并在动物实验得到证实^［7］。有趣的是，根据病理的时相给药或联合用药，能明显提高防治效果。Leaver^［10,11］提出“鸡尾酒”疗法，与此类似，即针对多个作用点联合用药。

目前在临床上的辅助治疗仅有个别报告。道诺霉素研究组在玻璃体手术中应用7.5mg/L的药物连续灌注10分钟，在286例的样本中显示1年的再手术率显著降低^［2］。我们在玻璃体手术中应用地塞米松20mg/L连续灌注，视网膜复位率有提高，但需要随机临床试验证实。还有许多医生给PVR患者口服皮质类固醇^［1］，效果也有待确定。

由于细胞增生调控中的网络机制，中和一种因子的效果可能很小。但若是关键性因子，也可能显示出作用。例如炎性介质具有明显的诱发作用，早期应用其受体拮抗剂可能有效。本期中有报告应用钙通道阻滞剂在外伤性PVR模型显示有效；对透明质酸刺激活性物抑制RPE的作用也进行了初步观察。另外，文献中还有关于基因疗法的报道。

总之，PVR涉及到细胞生长调控的生命基本课题，关系到对基因库和分子<