摘要人工泪液等局部用药在干眼的治疗中有着重要作用。综述了近年来关于干眼治疗局部常用药的研究进展和有待解决的问题。认为中医局部用药的研究有望发挥重要作用。

A review of studies on administering drugs in the topical treatment of dry eyeLuo Xusheng, Zeng Qinghua, Yu Xiaoling. Department of Ophthalmology, Chendu Traditional Chinese Medical University, Chendu 610075, China

Key words dry eyeartificial tearstraditional Chinese medicine

Abstract Administering topical drugs such as artificial tears play a important role in the treatment of dry eye. A series of literature was reviewed on advancement of treatment of dry eye with topical drugs, and the questions that should be resolve were discussed. It may be considered that traditional Chinese medicine will play an important role in the topical treatment of dry eye.

干眼(dry eye)是由泪液低分泌或其他原因引起泪膜异常而发生眼表上皮干变的一组疾病的总称^〔1，2〕。临床上以干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitis sicca, KCS)和Sjgren综合征(Sjgren syndrome, SS)最为多见^〔1〕，二者皆为浆液缺乏引起的干眼^〔2〕。KCS是干眼的一种特殊形式，是由于泪液分泌减少而造成的异常泪膜和眼表面^〔3〕。SS是导致干眼的一种特殊的主要疾病，眼部主要与泪腺病变有关^〔3，4〕。而眼干燥症(xerophthalmia)与维生素A缺乏同义^〔5〕，是粘液缺乏所致的典型干眼^〔2〕。加拿大所有验光诊所各30例连续非选择病人的问卷调查表明28.7%的病人有干眼症状^〔6〕。日本8个眼科中心2127例连续门诊新病人的检查结果，有359例(17%)患干眼(泪膜和眼表都异常)，表明干眼是临床最常见的眼病之一^〔7〕。

临床最常用的干眼诊断试验是滤纸条测试泪液的产生如Schirmer试验和活体染料的运用如虎红试验。诊断泪膜和角膜病理的各种活体技术，包括荧光光度检测泪流，共焦扫描显微镜，红外温度记录法和荧光底物产生技术，在临床上可定性定量。眼药的副作用如上皮细胞毒性尤其是上皮膜渗透性的改变也可行活体监测。这些都是过去几年有关多因素干眼研究的主要进展^〔8〕。然而，干眼至今尚无特效疗法^〔9〕，其治疗目的是减轻不适，提供光滑的眼表面，防止角膜结构的损害^〔10〕。用人工泪制剂减轻症状的治疗是干眼疗法的主要依靠^〔11〕。虽然各种人工泪都有助于减轻症状，但因为随泪道的排出及蒸发，作用都是短时期的^〔10〕。有关干眼治疗常用的人工泪等局部用药研究近年取得一定进展，本文拟对此进行综述，并对相关问题及今后的发展作一讨论。

1干眼局部用药研究

人工泪的发展经历了五个阶段^{〔1，2，4〕}：早期是作用短暂的生理盐水等；然后是1945年的甲基纤维素(methylcellulose)等(延长作用时间，但使视力模糊)；再是1964年的聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA,具成膜性质)；接着是含对眼表具吸附特性的聚合物的人工泪如Tears Natural(泪然)，以及SR-AT(slow release artificial tear,缓释人工泪)；现在的人工泪用聚丙烯酸(polyacrylic acid，有效性和耐受性皆好于PVA)等加入各种营养素或药物制成，意图使人工泪由单纯湿润眼表转向同时促进眼表干变康复。

1.1纤维素醚类

包括甲基纤维素、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose,CMC)和羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)等。据不防腐的CMC和防腐的HPMC人工泪对56例重度KCS患者随机双盲治疗8周的疗效比较，前者显示荧光染色、症状和压痕细胞学分级的显著改善，而后者仅几个变量轻微改善^〔12〕。

Kaufman等^〔13〕报告了一种可滴入下穹窿减轻干眼症状，悬浮于甲基纤维素中的胶原和鲸蜡基醇颗粒的新型处方(Lacrisomes)及加入治疗剂如抗生素或环孢霉素的类似释放系统(Collasomes)，运用方便，对视力影响小，耐受性好。Collasomes水合于荧光素钠溶液，并悬浮于甲基纤维素的赋形剂中，作为水溶性药物释放的模式，同仅含荧光素的赋形剂相比，角膜中荧光素浓度高出17至42倍，房水中高出6至8倍。初步对照研究显示76%的中等严重的KCS病人因为Lacrisomes缓解作用更强及舒适期更长而不愿用对照的赋形剂。目前的研究涉及通过从胶原基质化学修正胶原分子以使药物缓慢扩散，改变鲸蜡基醇数量和把Lacrisomes与修正的胶原连接以使干眼病人得到最大程度的舒适两个方面。

1.2透明质酸钠(sodium hyaluronate,SH,又名healon，海伦)

有关该药的研究最多，其对干眼的疗效已得到初步证实。SH局用治疗干眼能增进角膜表面水液存留，提高角膜湿性。0.2%SH溶液在眼表的平均半衰期是321S，显著长于0.3%HPMC(44S；P=0.012)和1.4%PVA(39S；P=0.013)^〔14〕。使用0.3%SH眼液后角膜前泪膜的增厚是一致的，而使用非粘性溶液后角膜前泪膜的增厚却不均匀，大多数增厚见于角膜上部^〔15〕。王增禄等^〔16〕自制0.05%～0.1%SH眼液用治干眼24例，轻者滴药4～24h可缓解症状，完全好转需1～2周，上皮着色减少需2月。

Yokoi等^〔17〕使用裂隙灯荧光光度计测荧光渗透性评估角膜上皮屏障功能，发现干眼病人荧光素的摄取随表层点状角膜病的严重性明显升高。11例患者右眼滴入SH眼液(0.1%SH，NaCl和KCl)加上人工泪液［不防腐的0.1%KCl和0.4%NaCl溶液，或以三氯叔丁醇防腐的1%硫酸软骨素(chondroitin sulphate,ChS)溶液］每日5次，左眼仅滴人工泪液，同治疗前相比，治疗2周后，右眼角膜下部荧光素摄取量显著下降，提示上皮屏障显著改善(P＜0.025)，治疗4周后，中央部上皮也显著改善(P＜0.025)，而左眼无改善。但SH是通过刺激角膜上皮细胞移行的能力，还是通过其保水特性改善角膜上皮屏障功能，尚需进一步研究。

1.3carbomer制剂

Carbomer是一种丙烯酸与多链烯聚醚交联合成的高分子量聚合物，在关于一种水溶性聚合树脂——carbomer凝胶治疗123例中重度干眼病人的研究中，以0.008%的苯扎氯铵作防腐剂的甘露醇溶液为安慰剂作对照，观察8周以上。同安慰剂组比较，0.3%carbomer眼凝胶治疗组所有初始症状(干燥、不适和异物感)显著减轻，虎红试验得分显著提高。继发性症状如畏光、红斑、泪膜破裂时间(tear film break-up time, BUT)、泪膜模糊、干沙感和物理压痕有显著改善。指出0.3%carbomer眼凝胶安全有效，是治疗中重度干眼充满希望的疗法^〔18〕。

Laroche等^〔19〕比较了Gel-Larmes(一种carbomer泪液替代物)和Chs的眼液，统计表明前者每日滴用平均次数更少，对干眼症状及客观指标(生物显微镜检、BUT、虎红试验)的改善更加有效。Marner等^〔11〕采用粘性的不防腐的carbomer眼液(含粘性凝胶、甘油、依次酸钠、氢氧化钠和水)在治疗61例干眼患者的研究中同1.4%PVA人工泪制剂比较，结果前者减轻干眼症状、总症状分和延长BUT上均显著优于后者，但视力模糊的副作用较常见。

1.4维生素A类制剂

此类药不仅对维生素A缺乏的干眼即眼干燥症有特效，对其他干眼也有很好的效果，是唯一报道能逆转干眼基本组织学变化——鳞状化生的药物。Driot等^〔20〕报告了一种合成的维A酸(retinoic acid, RA)(又名视黄酸)类似物，CBS-211A，对兔实验性KCS的疗效。以0.02%CBS-211A溶液局部治疗9周，显著提高了结膜杯细胞密度(P＜0.01，压痕细胞学计数)，终止了角膜表面改变的进展(P＜0.05，虎红试验)，并恢复了杯细胞正常粘液分泌量(植物凝集素组织化学)。评估了此化合物在不同于一般维A缺乏模型的相关模型中逆转KCS病理的作用，有力支持其治疗干眼的理论基础。庞国祥等^〔21〕以0.01%RA眼膏治疗15例KCS，病人的症状和点状角膜病变减轻，视力升高，泪液分泌增加。细胞学检查发现结膜上皮鳞状化生过程逆转，有一定密度的杯状细胞再现。

谢汉平等^〔22〕研究了0.01%RA、0.1%必嗽平和50%中药(枸杞、玄参、麦冬、生地、千里光、冰片)对家兔干眼模型角膜上皮超微结构的影响，用药14天后，必嗽平和中药组与干眼模型眼比较，上皮超微结构无明显变化。而RA组可见微绒毛和微皱襞复常，上皮覆盖，细胞无水肿，复常细胞计数差异显著(P＜0.01)，证实局部用0.01%RA能促进家兔干眼角膜上皮缺损的愈合和变性失活细胞的恢复。

1.5环孢霉素A(cyclosporin A, CsA)

CsA作为一种新型的强效免疫抑制剂，其眼液多用于春季角结膜炎^〔23〕等免疫性眼病。Zierhut等^〔24〕报道局用CsA眼液迅速治愈与SS相关的角膜溃疡。张汗承等^〔9〕在虎红染色、BUT和Schirmer 1试验基础上，建立了干眼记分积分和分级的方法，并据该法评价了CsA等6种