摘要葡萄膜炎是中青年年龄组主要影响视力的疾病之一。葡萄膜炎分为前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。近年来，对葡萄膜炎免疫过程包括T细胞激活、白细胞移行、效应器反应等的理解，促进了免疫特异治疗方法迅速发展。针对以上免疫过程，分别采用不同的免疫治疗，为葡萄膜炎的治疗开辟了一条崭新的道路。目前，抑制T细胞激活、针对细胞粘附分子、抑制效应器反应、诱导免疫耐受等方法已进入实验阶段，但应用于临床尚需进一步研究。以内源性后葡萄膜视网膜炎(EPU)为例综述了葡萄膜炎免疫特异治疗的研究现状。

分类号R773

Current immunologic therapy of uveitis

Cui Yan

（Institute of Ophthalmology ＆ Eye Hospital，Shandong Academy of Medical Science，Qingdao 266071）

AbstractUveitis ranks as one of the major causes of visual handicap in adults．It can be divided into anterior uveitis and posterior uveitis．Recently，with the immunological mechanism of uveitis being understood，specific immunotherapy is rapidly being developed and is now being tested in clinical trials．According to the immunological mechanism，different approaches to immunotherapy can be used including inhibiting T cell activation，targeting adhesion molecules，inhibiting effects or responses and inducing tolerance．This review to focus on current immunologic therapy of uveitis utilizing endogenous posterior uveoretinitis（EPU）as an example．

Key wordsuveitis immunology therapy

葡萄膜炎可分为前葡萄膜炎即虹膜、睫状体炎和后葡萄膜炎即脉络膜及附近结构如色素上皮和视网膜炎症。Suttorp-Schulten和Rothova^［1］对葡萄膜炎对社会经济的影响进行了阐述，因为视力影响常发生在中青年年龄组，葡萄膜炎与糖尿病视网膜病变已被认为是此年龄组主要影响视力的原因。调查表明，约有35％的葡萄膜炎患者视力有严重损害，而其中以后葡萄膜炎为主，这可能是因为持续的黄斑囊样水肿所致。许多葡萄膜炎为可愈的，若早期且适当的治疗可达到良好控制。因此对葡萄膜炎的治疗自古至今皆为研究焦点。过去，对于葡萄膜炎的病因不了解，治疗依赖于非特异性免疫抑制剂。近20年来，更多的特异性免疫抑制剂如环孢霉素A被发现，对免疫过程的理解促进了免疫特异治疗方法迅速发展。新的免疫抑制疗法目标是仅用短期治疗而达到长期控制。现就近几年的进展综述如下。

1抑制T细胞激活

内源性后葡萄膜视网膜炎（endogenousposterioruveoretinitis，EPU）是一种典型的自身免疫疾病，对其研究多通过其动物模型实验性自身免疫葡萄膜视网膜炎（experimentalautoimmuneuveoretinitis，EAU）完成。为使T细胞可识别外来抗原，抗原必先经处理以肽段形式存在于MHC抗原的缝隙中。在EPU中，抗原递呈细胞（antigenpresentingcells，APC）的MHCⅡ类抗原递呈给CD4＋（Th）淋巴细胞。T细胞经其独特的T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）识别肽／MHCⅡ复合体。另外，T细胞激活尚需其他共同刺激的存在才会发生。共同刺激由其他T细胞表面抗原和APC上的相关配体介导。抗原的处理和递呈及导致T细胞的活化过程非常复杂，自身免疫性疾病的实验模型证明疾病可通过选择抑制此过程而得到预防，临床也已开始应用^［2］。

1．1阻断MHC肽递呈

通过给与针对MHC分子的单抗，阻断MHCⅡ类分子可以阻断实验性自身免疫病，包括EAU。另外，肽类可竞争结合于一些MHCⅡ类分子，阻止其与病理性抗原肽相结合。肽阻滞疗法已成功应用于一些自身免疫性疾病的模型，如：实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE）^［3］。近来研究表明，EAU时通过非致病性肽与体内的致病性肽的竞争虽可阻止自身免疫疾病的发生^［4］，但存在一些问题，因临床上每个EPU病人所涉及抗原不同，且抗原结合于不同型MHCⅡ类受体，并且，MHC拮抗剂仅可预防自身免疫疾病，并不能有效抑制疾病发展，需与其他治疗形式联合应用。

1．2针对TCR

针对TCR治疗有多种方式，现集中于对TCR拮抗剂的研究，拮抗剂是MHCⅡ类抗原／肽的类似物，拮抗TCR而阻止T细胞激活。在动物模型，自体免疫性疾病还可通过针对TCR特异区域的单抗抑制，但控制疾病一般需针对TCR的多个区域。TCR与CD3亚基密切相关，这是T细胞的激活所必需的，因此，单克隆抗CD3抗体亦将抑制T细胞活化，并且相对非特异。

1．3针对共同刺激辅助分子

T细胞的激活尚需其它共同刺激的存在。共同刺激由其他T细胞表面分子和在APC上的相应配体介导。若这种共同刺激不存在（如，通过缺乏辅助分子B7或ICAM-1的非专用APC递呈抗原），T细胞将发生耐受，即无免疫反应性。针对T细胞上的粘附受体的抗体可建立长期耐受，但这仅限于对弱抗原而言^［5，6］。其他辅助分子作用亦有研究，如CD40和gp39（gp39是CD40在活化的CD4＋细胞上的配体表达），发现自身免疫性疾病可被抗gp39抗体抑制^［7］。随着对这些辅助分子间作用的重要性的理解，抑制这些相互作用从而抑制T细胞活化开辟了治疗自身免疫性疾病的又一途径。

1．4环孢霉素A（cyclosporineA，CsA）和FK506

CsA和FK506均为特异性的免疫应答的强有力抑制剂。CsA和FK506抑制Ca^＋＋依赖的TCR介导的信息传导而阻断了T细胞的激活^［8］，亦可导致IL-2基因转录和IL-2受体表达的下调节。实验表明，每天10mg／kgCsA可100％抑制用视网膜S-Ag免疫诱导Lewis鼠EAU的发生。临床上，对于糖皮质激素或其他免疫抑制剂耐受的葡萄膜炎病人，以同样每天10mg／kg剂量应用，病人视力提高，眼内炎症减轻。FK506为极有潜力的免疫抑制剂，可成功抑制EPU^［9］，且肾毒性较CsA小。

2细胞粘附分子

炎症通路的最后一步是：白细胞移行至眼内。以往认为：炎性细胞聚集于炎性组织仅仅依赖于化学趋化因子的释放。近10～15年中，我们认识到特异性细胞表面蛋白“细胞粘附分子”在白细胞通过内皮细胞移出血管至炎症区过程中发挥重要作用。在炎症细胞聚集于眼部的过程中有3组细胞粘附分子：选择子、整合子和免疫球蛋白基因超家族组分。选择子介导了炎症细胞初始粘附于血管内皮细胞，导致白细胞沿血管壁滚动。炎症细胞表达的整合子与表达于血管内皮细胞的免疫球蛋白基因超家族相互作用，导致白细胞与血管内皮的牢固结合，促进了炎症细胞的经内皮移动出血管至炎症组织^［10］。

在炎症细胞移行进入眼内之前，血管内皮粘附分子的表达向上调节^［11］，在EAU动物，免疫后7天，视网膜血管首次表达细胞间粘附分子1（ICAM-1），免疫后10天开始炎症细胞表达白细胞功能相关抗原1（LFA-1），即ICAM-1的受体^［12］。进一步研究表明，ICAM-1表达不仅在血管内皮得以上调，且在炎症眼的睫状体上皮、视网膜色素上皮、角膜内皮均上调^［13］。因为ICAM-1表达早于炎症细胞进入眼内，且与白细胞移行有关，所以认为阻断ICAM-1表达可抑制EAU的发生。

在用光受体间视网膜样的结合蛋白（interphotoreceptorretinoidbindingprotein，IRBP）免疫的鼠，针对ICAM-1或LFA-1的单抗明显抑制了EAU发生^［22］。为确定针对ICAM-1和LFA-1的抗体是否影响淋巴细胞的早期致敏或白细胞的移行，Uchio等^［14］注射针对ICAM-1或LFA-1的单抗治疗S-Ag诱发的鼠EAU，根据应用时间不同分成诱发后0～14天组、诱发后0～7天组或诱发后10～14天组。早期治疗用于阻断S-Ag的淋巴细胞致敏，晚期治疗用于阻断活化淋巴细胞的移行。结果诱发后0～14天组疾病发生少于另两组，说明治疗既抑制了淋巴细胞的致敏又抑制了其移行。

许多临床尝试应用抗细胞粘附分子治疗人类炎性疾病。如抗ICAM-1单抗成功用于防止肾异体移植排斥^［15］。已证明，葡萄膜炎眼的ICAM-1表达上调，而正常眼库眼无ICAM-1表达^［16］，另有研究表明，移植排斥的人角膜ICAM-1表达上调^［21］。这些研究以及从实验动物获得的资料，表明阻断粘附分子可有效治疗眼部炎症。

3抑制效应器反应

在器官特异性自身免疫性疾病如EPU，当抗原与MHCⅡ类抗原联合递呈给CD4＋T细胞后，CD4＋T细胞则发展为两类CD4＋细胞：Th1和Th2，各分泌不同的细胞因子。EPU是Th1介导的疾病^［17］，CD4＋T细胞直接或间接导致了肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）在视网膜的积聚，另外，细胞因子如干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）和白细胞介素2（interleukin-2，IL-2）在疾病发生发展过程中发挥重要作用。鉴于活化的CD4＋细胞产生的细胞因子在自身免抑应答的诱导和维持上所起核心作用，在动物模型中，抑制细胞因子网成为免疫治疗的焦点。Th1分泌IFN-γ和TNF-α，可激活巨噬细胞，增强抗原递呈、吞噬、促进超氧化物和氮氧化合物的产生；亦可介导迟发型超敏反应^［18］，此