Gary Mercado,MDJacqueline R.Cater,PhDJerry A.Shields,MD

（The Ocular Oncology Service, Wills Eye Hospital, Thomas Jefferson University, Philadelphia, Pa. The authors have no proprietary interest in any device in this study.）

目的：评价视网膜母细胞瘤温热治疗的效果。

设计：对治疗方法进行前瞻性非随机化分析。

参加者：58例患者的80只眼共188个视网膜母细胞瘤接受温热治疗。

主要结果测量：肿瘤的反应和眼部副作用。

结果：在接受温热治疗的188个视网膜母细胞瘤中，肿瘤的平均基底直径3.0mm，平均厚度2.0mm。161个(85.6%)肿瘤完全消退，27个(14.4%)肿瘤复发。经过单变量分析，局部肿瘤复发的预测因素为男性性别（P=0.005），治疗后肿瘤无颜色改变(P=0.01)，治疗期数增加(P=0.002)和化疗减容的预先应用(P=0.02)。经过多变量分析，局部肿瘤复发最重要的预测因素为男性性别(P=0.01)和化疗减容的预先应用(P=0.03) ，后者很可能反映出这些肿瘤最初较大，伴有较多的恶性表现，需要化疗减容缩减它们的大小以适合局部的温热治疗。当把温热治疗变量当作肿瘤尺寸的函数进行评价时，显而易见的是较大的肿瘤（基底直径≥3.0mm）比较小的肿瘤（基底直径＜3.0mm）需要更大的能量和更多的时间。大小肿瘤治疗变量的比较如下：治疗期数3.3比2.3，光斑直径1.7mm比1.3mm，功率540mW比370mW，治疗时间49分钟比14分钟，温热治疗联合化疗为病例数的79%比48%（每个变量的P≤0.001）。对80只眼进行温热治疗的并发症包括局限性虹膜萎缩29只眼（36%），晶状体周边部局限性混浊19只眼（24%），视网膜牵引4只眼（5%），视网膜血管阻塞2只眼（2%）和暂时的局限性浆液性视网膜脱离2只眼（2%），无一病例出现角膜瘢痕、晶状体中央部混浊、虹膜或视网膜新生血管形成或裂孔源性视网膜脱离。局限性晶状体混浊的所有患眼都伴有邻近的局限性虹膜萎缩。经过多变量分析，温热治疗引起的局限性虹膜萎缩的预测因素为治疗期数的增加（P=0.001）和肿瘤基底直径的增加(P=0.02)。

结论：温热治疗适用于不伴有玻璃体和视网膜下播散的相对较小的视网膜母细胞瘤。这种治疗对选择性视网膜母细胞瘤可达到满意的控制，86%的肿瘤显示了持久的消退。温热治疗时，基底直径≥3.0mm的较大肿瘤比较小的肿瘤需要更强化的治疗，并且更容易出现眼部并发症,例如局限性虹膜萎缩和中心旁晶状体的局限性混浊。

视网膜母细胞瘤的治疗十分复杂，存在许多观点^1～4。治疗方法的选择取决于患者的年龄，肿瘤的大小和位置，眼别和有无相关的表现，例如视网膜脱离、视网膜下肿瘤播散、玻璃体内肿瘤播散及对侧眼的情况。视网膜母细胞瘤的治疗方法包括眼球摘除、外照射放疗、敷贴放疗、激光光凝、冷冻治疗、化疗减容和温热治疗^5～11。对视网膜母细胞瘤，人们逐渐倾向于更加保守的局部治疗，避免眼球摘除和外照射放疗^5，12。

最近的一篇题为“视网膜母细胞瘤治疗的新纪元”的评论反映出这种治疗观念的更新¹³。作者评论说最近发表的采用化疗（称为：化疗减容）的治疗策略^14～17“为视网膜母细胞瘤可供选择的治疗方法提供了新的希望”。这些新的可供选择的治疗方法中最令人激动的是温热治疗，它通过把热量传递到肿瘤组织以升高局部的温度到细胞毒水平，从而导致肿瘤细胞的死亡。

温热治疗是一种用于治疗各种各样的实体肿瘤的可靠技术，当和化疗联合应用时更为有效^18，19。温热治疗与放疗或与化疗联合应用或作为一种独立的治疗方法，对小的和中度大的皮肤和眼色素膜的恶性黑色素瘤是一种重要的治疗方法^19～26。

对视网膜母细胞瘤的温热治疗，最近广泛采用静脉内注入卡铂和经手术显微镜传递的温热治疗联合应用的特殊治疗方案²⁷。其他的研究者^{3，17，28，29}随后报道了改良的方法，即温热治疗联合应用三联的化疗减容方案、单独应用温热治疗和通过间接检眼镜系统传递热量。然而，这都需要对视网膜母细胞瘤温热治疗临床效果有更加全面的认识。尽管这种技术被多个治疗中心应用，但对于该项技术的治疗变量、治疗失败的危险因素和眼部的副作用仍然没有详细而全面的评价。在本文中，我们总结了温热治疗188个视网膜母细胞瘤的初步经验，并且分析了影响2个主要的终点——肿瘤复发和眼部并发症的治疗变量和其它的临床特征。

病例和方法

将宾州费城Wills眼科医院眼肿瘤科计算机编码的医疗记录进行复习。对诊断为视网膜母细胞瘤并经温热治疗的患者作进一步分析。下面的临床资料被前瞻性地记录：患者的年龄、种族（白种人、美国黑人、拉丁美洲人或亚洲人）、性别、遗传性（散发或家族性）、肿瘤的偏侧性（单眼或双眼）、患眼和最初视力。所有眼均进行Reese-Ellsworth分组（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ组）并确定视力。肿瘤经过以下分析：以前的治疗（化疗、放疗、激光光凝、冷凝疗法、或温热治疗）、解剖学定位（视网膜内、视网膜下或玻璃体内）、眼底定位（上方、鼻上、鼻侧、鼻下、下方、颞下、颞侧、颞上和黄斑部）、基底直径（mm）、厚度(mm)、与视神经的距离(mm)和与中心凹的距离(mm)。对以下情况的出现进行记录：相关的视网膜下液体（有或无）、相关的活动性视网膜下肿瘤播散（有或无）、活动性视网膜下肿瘤播散的范围（侵及象限的数量）和相关的活动性玻璃体播散（有或无）。

应用温热治疗的入选标准是视网膜或视网膜下独立的视网膜母细胞瘤，其上的视网膜下液体少于1.0mm并且患眼屈光间质清晰。另外的标准则根据全身化疗的应用⁶。如果患者未进行全身的化疗，我们选择基底直径和厚度均≤3.0mm的肿瘤。较大肿瘤和有活动性玻璃体播散的肿瘤作为排除标准。如果患者正在进行全身化疗，肿瘤的基底直径和厚度以及它的玻璃体播散并不作为入选标准。由于视网膜母细胞瘤大小和特征的多样性、而且常常双眼患病，对其治疗方法的选择十分复杂。因此，化疗和温热治疗的应用取决于多重的复合变量。

治疗变量经过以下评估：治疗期数传递系统（间接检眼、手术显微镜、或经巩膜探针）、光斑直径（mm）、功率(mW)、治疗时间（分钟）、终点（无变化、轻度的灰色“改变”或白色改变）和化疗联合温热治疗（有或无）。

在最近的诊查中，被记录的资料包括最终视力和视力下降的原因。肿瘤经过以下评价：基底直径(mm)、厚度(mm)、消退类型（0级：没有可见的肿瘤瘢痕；Ⅰ级：完全钙化的肿瘤瘢痕；Ⅱ级：完全无钙化的肿瘤瘢痕；Ⅲ级：部分钙化和部分无钙化的肿瘤瘢痕；Ⅳ级：无残余肿瘤的扁平视网膜脉络膜萎缩）¹、肿瘤状态（消退、复发或无变化）和复发的治疗（化疗、放疗、激光光凝、冷凝疗法和温热治疗）。眼部并发症和全身情况也被记录。

温热治疗技术

在全身麻醉下，应用被特别改造的二极管系统传递红外线（810mm）进行温热治疗。传递或者经过瞳孔，或者经过巩膜。经瞳孔传递方法采用经过手术显微镜上的接合器和广角接触镜传递的红外线进行，或者应用经过间接检眼镜上的接合器和20D的透镜传递的红外线进行。在两种情况下都需要散大瞳孔。手术显微镜可以提供0.8、1.2、和2.0mm的光斑直径，而间接检眼镜提供1.2mm的光斑直径。可用的最大光斑直径被用做覆盖正常组织，而不是延伸到正常组织。经巩膜传递方法利用一个特殊的手持接合器，通过巩膜的压陷联合间接检眼镜和一个20D的透镜传递光斑直径为1.0mm的红外线。所有方法的终点是经过1到5分钟肿瘤出现弥漫性轻度的灰色改变，没有引起血管痉挛和快速的肿瘤苍白。一般而言，初始功率为200mW，每次增加或减少50mW，直至观察到肿瘤充分地缓慢发生改变。

紧邻视盘和中心凹的肿瘤和较大肿瘤（＞6mm）应用手术显微镜系统治疗。较小的或位于黄斑周围的肿瘤应用间接检眼镜系统治疗。在锯齿缘的小肿瘤应用间接检眼镜系统或经巩膜探针治疗。

统计学分析

当临床和治疗变量影响两个终点——局部的视网膜母细胞瘤复发和虹膜萎缩（最常见的并发症）时，则对这些变量进行分析。视网膜母细胞瘤复发被定义为在以前经过温热治疗的部位出现有活性的肿瘤。

当各种变量影响主要的终点——肿瘤复发时，为了评价每一个变量，进行了一系列的单因素Cox比例风险回归分析。采用SAS统计学软件^30，31进行相关数据的处理，其中每位肿瘤患者都包括多重的观察指标。为了分析主要的终点——虹膜萎缩，全球功效评估(Global Evaluation of Efficacy)^32，33，即分析成串二项式资料的方法被用于进行一系列单变量的逻辑回归分析。初发年龄、肿瘤的基底直径、肿瘤的高度、肿瘤到视盘和中心凹的最短距离、治疗期数、光斑直径及治疗时间作为连续变量进行分析。所有其它的变量作为离散变量进行分析。初步的逐步模型包括在单变量水平上对决定每一项结果的独立预测因素有重要意义的所有变量。随后进行的多变量模型同时适合独立预测因素，并且检测其它在最终的多变量模型中选入的生物学重要变量。

结果

我们治疗了58例患者80只眼内的188个视网膜母细胞瘤。患者的平均年龄为29个月（中位数