Incidence of Retinopathy and Associated Risk Factors

From Time of Diagnosis of Insulin-Dependent Diabetes

Ronald Klein,MD;Mari Palta,PhD;Catherine Allen,PhD;Guanghong Shen,MS;Dennis P.Han,MD;Donn J.D'Alessio,MD

目的：了解从确诊时算起的胰岛素依赖型糖尿病患者视网膜病变的基线患病率及4年的发病率及其与血糖控制的关系。

设计：按地域确定它的人群为基础的研究。

地点：Wisconsin的28个县。

研究人群：新近确诊为胰岛素依赖型糖尿病的儿童、青少年及30岁以下青年人的初发群体。

主要测量指标：根据糖尿病视网膜病变研究组所确定的7个标准区域的30°彩色立体眼底照片评定有无糖尿病视网膜病变的发生。

结果：在糖尿病确诊时视网膜病变的患病率为1.3%。在确诊糖尿病4年后，我们的群体中视网膜病变的发病率为5.1%，而在年龄为15岁及以上的患者中为9.7%。控制年龄因素后，发现糖化血红蛋白水平为12%及以上的患者与该水平小于12%的患者相比，在随诊中存在视网膜病变者为后者的3.2倍。

结论：本研究所提供的从确诊时算起的胰岛素依赖型糖尿病患者中，视网膜病变的发病率和发生频率的以人群为基础的资料提示那些从确诊时起血糖即得到控制的患者其视网膜病变发生的危险可能降低。

视网膜病变是糖尿病患者丧失视力的一个重要原因¹。尽管临床研究的资料显示，及时的激光光凝治疗能够减少因视网膜病变引起的视力丧失，但人们更愿意采用非手术途径以减少视力丧失^2，3。控制血糖是这些途径中的一种。最近的流行病学研究和临床研究的资料^4～6显示，在胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者中，控制血糖降低了视网膜病变的发病率及其进展。但是这仍然难以解释为何在血糖接近正常甚至控制良好的IDDM患者仍有发生视网膜病变的危险。

了解从确诊时算起的IDDM视网膜病变的自然病程、与血糖控制的关系以及它与其它危险因素的关系是非常重要的。对狗的IDDM动物模型的研究资料显示，只有在发病后最初2年半内能成功地控制血糖，才能有效地防止视网膜病变的发生⁷。大多数有关血糖控制和视网膜病变关系的流行病学资料报告了不同群体暴露于血糖、血压等多种危险因素下的患病率，但均非从疾病开始发生时即进行观测^8～11。尽管这些研究资料提示，在糖尿病病程中的任何阶段控制血糖均有助于降低发生视网膜病变的危险，但这些资料并不能判断从开始发病时就满意地控制血糖，是否比从糖尿病病程较晚的阶段开始满意地控制血糖更能有效地防止视网膜病变的发生。在糖尿病控制与并发症研究¹²中，研究对象的年龄为13岁及以上，患糖尿病已有1～15年。这项研究的资料提示，与糖尿病较晚期才开始胰岛素强化治疗的患者相比，在糖尿病的早期即开始进行该治疗更有利于减少视网膜病变进展的危险。其它有关视网膜病变与血糖控制及血压的关系的研究资料来自专科诊所有所选择的患者的检查结果^13～17。这些资料也提示在确诊后血糖即得到控制的患者中，发生视网膜病变的危险较少。我们的研究工作的目的是了解在Wisconsin州按地域确定的范围内未经选择的儿童、青少年及青年患者的群体中，从确诊IDDM时算起的视网膜病变的基线患病率及4年的发病率以及其与控制血糖的关系。

对象与方法

研 究 人 群

我们的研究人群包括从确诊为IDDM时起即征集并随诊的对象。以前的报告中已经介绍过这一人群¹⁸。简言之。在Wisconsin州南部特定的区域内新确诊为IDDM的年轻患者(＜30岁)被征集参加1987年5月～1992年4月的研究，Wisconsin州的中部的另一个地区也包括在1988年8月～1992年4月的研究中。胰岛素依赖型糖尿病的诊断根据是典型的糖尿病症状(多尿和消渴)，并且从发病开始即使用外源性胰岛素。

由患者的私人医生、护理教育工作者、患者本人或其家属确定是否作为此项研究的对象。每3个月向各个医院及多科诊所查询在转诊中有无研究对象的丢失。以前的报告已详细叙述过确定对象的方法¹⁸。总的估计有97%的住院儿童和82%的住院青少年被确定为研究对象。成年患者(20～29岁)在转诊中被确定和未被确定为研究对象的人数均为最少，不如前两组那样成功。在所有年龄段确定为对象的年轻患者中，本研究的参与率为82%。

在基线检查时确定的598名研究对象中，有299名符合进行眼底照相的条件，另外299名不符合。在299名不符合条件的对象中，156名为不符合年龄标准(开始研究时年龄≤4岁，和在1989年5月1日以后≤10岁者)，此外143名不符合居住地点标准(生活在Madison和Milwaukee周围的14个县)。在基线调查时符合眼底照像标准的299名对象中，111名未照(52名患者未被检查，59名患者进行了检查但拒绝照像)。因此，在基线调查时有188名患者进行了眼底照像。185名对象有至少1只眼的眼底照片可供评估分级。

在483例符合进行4年随诊研究条件的对象中，43例在进行4年检查前失访。其余440例对象中，82例未行眼底照像(68例拒绝检查，14例拒绝行照眼底像)。在其余的358例中，2例双眼的照片均无法评估分级;在356例至少1只眼的眼底照片可供评估分级的对象中，150例在两次检查中均有至少1只眼的照片可以评估。与没有眼底照片者相比，有4年眼底照片者患糖尿病时间较短(3.4年比3.6年，P＜0.001),白种人较多(96.1%比88.2%，P＞0.01［原文如此—译者注］)。有无眼底照片者的年龄、性别和糖化血红蛋白平均水平差异均无显著性(P＞0.05)。

步骤

确诊后3～4个月起，要求研究对象每次当地医生或诊所常规复查时提供一份血样，如未安排常规复查则每4个月提供一份血样。每隔4个月，经所有对象提供包括依地酸处理过的5ml试管的邮包和邮费。所有的血样均由实验室职员亲手送到或包装在苯乙烯泡沫中邮寄到本研究位于Milwaukee的中心实验室，并立即得到处理。应用微柱亲和色谱法，在7天内对血样进行糖化血红蛋白的检测¹⁹。当两次测定值之差大于平均值的2.5%时，应重复检测。由无糖尿病的婴儿和青年对象提供的内部标准样本糖化血红蛋白值的范围为3.97%～7.05%(均值±标准差，5.52%±0.77%)。定期检测贮存于－70℃的内部标准样本，了解其随时间推移的稳定性。多次检测间的差异：病例样本为±1.1%，内部标准样本为±0.9%。

要求研究对象在检查后2周内提供24小时尿标本。尿样在收集后20周内进行检测。应用苦味酸颜色反应法(the Jaff'e rate technique),在分析仪上检测肌酸酐的浓度。如果标本中按每公斤体重计算肌酸酐为14～27mg时，可认为标本的收集是恰当的。

采用放射免疫分析法测定C肽，应用豚鼠抗血清M1221和¹²⁵I标记的C肽试剂盒²⁰，对每份样本测定3次。标准曲线的工作范围为0.05～3.00pmol/ml。用于测定C肽浓度的尿样被稀释为1∶10～1∶50，以达到或接近标准曲线的50%有效剂量(变异系数为2%～4%)。每次检测均包括4个标准糖尿病样本。在稀释范围为1∶1～1∶100时，样本的值与稀释度呈线性关系。当每ml尿中C肽少于1pmol时，检测间的变异系数为16%；每ml尿中C肽为2～6pmol时，变异系数为9%；每ml尿中C肽为18～23pmol时，变异系数为8%。应用Rodbard 4参数逻辑程序拟合程序²¹简化和分析数据。应用竞争性、双抗体的¹²⁵I放射免疫分析法，通过γ计数器读出抗体结合的百分数，来定量计算24小时尿标本中的微量白蛋白。

在检查中，让10～17岁的对象根据其生殖器的形态自我评价其发育阶段²²。根据高血压检测和随诊研究项目的方案，应用随机零位血压计(Random Zero Sphygmomanometer)测量血压²³。

将7个标准区域的30°彩色立体眼底照片送到Wisconsin眼底照片读片中心，掩去对象的情况后进行评估分级。应用Wisconsin糖尿病视网膜病变流行病学研究项目的分级标准²⁴判定视网膜病变的程度。简言之，视网膜病变的严重程度分为无视网膜病变；极轻度、轻度、中度及重度的非增殖性视网膜病变；以及治疗(全视网膜光凝)后的或增殖性视网膜病变。对双眼的病情进行综合，病变较重的眼加较大权数，从而形成按病变严重程度增加的11级序列标准，其范围从双眼均无视网膜病变(10/10)至双眼均为治疗后的或增殖性视网膜病变(60+/60+)。此外，对7个标准区域的视网膜微血管瘤进行计数²⁵。

统计学分析

视网膜病变4年发生率的估计是基于参加了4年随诊的全部群体的资料，以及作出了在基线检查时无眼底照片的对象在当时均无视网膜病变的假设。实际在研究基线时做了眼底照相的对象中，1.3%的人有视网膜病变。因此，如果假设在研究基线时做与未做眼底照像的对象在糖尿病开始发生时视网膜病变的患病率相同，4年视网膜病变发病率的估计值会稍低一些(1.3%)。

应用两样本的t检验来比较年龄、病程和平均糖化血红蛋白值；应用χ²检验来比较有和无4年眼底照片的对象之间性别和种族的差别。在4年随诊时有和无视网膜病变的两组对象的比较中，对各种连续变量(年龄、身体质量指数［以千克为单位的体重值除以米为单位的身高值的平方］、糖化血红蛋白值、收缩期和舒张