中华眼科杂志2000年第36卷第3期

葛坚

关键词：青光眼

随着医学科学的发展，人类的寿命不断延长。因此，提高生活质量，已成为现代人类社会又一重大研究课题。良好的视觉是提高人类生活质量所必需的条件。细胞生物学、分子生物学、神经科学、组织工程学的建立和发展及各学科间的相互渗透，极大地促进了视觉科学的进步，治疗手段的提高，使白内障、角膜病等可复明眼病最终能得到有效的治疗。而青光眼作为当前不可逆性致盲眼病的第二位原因，对社会和家庭造成的损失较大，且由于对其他眼病的有效控制而显得更为突出，预计对青光眼所造成视功能损害的防治研究依然是21世纪防盲治盲及公共卫生工作的重点之一。随着新世纪的到来，青光眼研究所存在的4个难题：青光眼早期诊断、青光眼发病机制、青光眼视神经损害及保护、青光眼术后功能性滤过泡的保持等，仍然是对眼科医生极大的挑战。根据目前存在的问题，笔者就国内外青光眼研究的进展作一概述，以期对当前青光眼研究的现状与发展趋势有所了解。

一、青光眼流行病学

在我国非选择性人群中，原发性青光眼发病率为0.52%，继发性和先天性青光眼的发病率为0.06％和0.02％，年龄＞40岁的人群中，原发性青光眼的发病率达1%～2%。以全国12亿人口计算，原发性青光眼患者已超出625万。以往的调查表明，我国原发性青光眼患者中，闭角型青光眼与开角型青光眼的比例约为3.7∶1；与新加坡的4.5∶1接近；与日本及欧美国家比例正相反,日本为1∶7.7；欧美国家原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma,POAG）占85%～95%，原发性闭角型青光眼（primary angle-closed glaucoma,PACG）占 5％～15%。这种发病类型的差异主要与种族差异有关，也与我国在POAG诊断方面发生漏诊，丢失了一些早期青光眼患者，发生统计学α类误差，欧美国家将有些疑似青光眼患者归为POAG，发生统计学β类误差有关。近年来，随着医疗卫生保健工作的开展、社区服务的健全、社会成员就诊意识的加强及临床诊断水平的提高，我国POAG患者越来越多，且有年轻化的趋势；同时因糖皮质激素在眼科及其他临床学科的应用日益广泛，糖皮质激素诱发性青光眼（glucocorticoid-induced glaucoma, GIG）患者逐渐增多，致使青光眼内部构成发生了变化。据有关临床资料统计，青光眼住院患者的构成比，已由80年代PACG的80.37%、POAG的8.18%，变为如今的PACG为55.86%、POAG为19.25%，GIG为4.35%，这种构成比的变化呈上升趋势。当前我国青光眼内部构成比的变化，必将带来青光眼防治重点的转移。PACG仍居防治工作的首位，POAG和GIG由于起病隐匿、早期诊断困难，发现时患者视功能已出现不可逆性损害，已成为青光眼防治工作的另一个重点。

二、青光眼早期诊断

先天性青光眼和PACG的诊断相对较容易。先天性青光眼一般根据患儿的症状如畏光、流泪及有关检查（如角膜直径、角膜有无混浊、眼压情况及视盘大小）即可做出诊断。PACG通过前房深度测量，超声生物显微镜（ultrasound biomicroscopy, UBM）、前房角镜及眼底镜检查，进行暗室试验或暗室俯卧试验等，同时观察眼压情况，最后均可排除或确立诊断。

由于POAG患者早期与正常人群存在交叉重叠，对于单项指标异常很难做出判别。而3项指标均确立者往往已是进展期，所以早期诊断较为困难，难以给患者一个明确的结论，需要随访观察。传统的POAG早期诊断主要根据房角、眼压（24h眼压曲线）、视野及对视乳头和视神经纤维层动态观察进行诊断，对一些正常眼压性青光眼或眼压处于临界值的患者，这些检查的客观性和敏感性均感不足，通常只能根据视野改变最后确立诊断，此时患者已出现明显的视功能损害。所以眼科学家们一直都在寻找可以解决这个问题的新方法。近年来，随着眼科领域影像学及特殊视功能检查技术的不断发展，对POAG的诊断新手段相继出现。并显示出独特的诊断价值，如共焦激光扫描眼底镜（confocal scanning laser ophthalmoscopy, CSLO）、激光扫描偏振仪（scanning laser polarimetry）、光学相干断层成像（optical coherence tomography, OCT）、视网膜厚度分析仪（retinal thickness analyzer, RTA）、共焦图像血管造影（confocal tomographic angiography）等，不仅能够客观评价视乳头和视神经纤维层的结构改变，而且可提供定量测定数据；彩色多普勒血流成像（color doppler imaging, CDI）能够准确测定眼眶血管，特别是视神经部位的血流动力学特征；眼底血管荧光造影（fluorescein fundus angiography,FFA）、吲哚青绿脉络膜血管造影（indocyanine green,ICG），对于了解青光眼的视神经损害、可能的视功能影响及治疗效果的追踪观察等提供了有价值的信息；眼前段UBM检查对了解前房深度、房角定量测定及动态观察有重要帮助。上述新的影像学检查手段对于青光眼的早期诊断、发病机制的研究及追踪观察等方面，均具有重要价值，对促进青光眼学科的发展有重大作用。特殊视功能检查包括视觉生理检查、心理物理学检查及计算机视野检查等，使我们可以利用视诱发电位（visual evoked potential,VEP）、视网膜电图（electroretinogram,ERG）、多导VEP、运动觉、对比敏感度视野、黄绿视野、高通分辨视野等,对视网膜神经节细胞的特性进行分析，以期达到早期诊断目的。近几年应用CSLO扫描，可实时同步定点对特定部位的视网膜进行多焦视网膜电图(multifocal eRG)检查及视野检测，精确判定局部视网膜的功能，为青光眼的早期诊断提供了更敏感的参考指标。

通过对患者遗传背景、性别、年龄，有无高血压、糖尿病、心血管病史及高度近视眼史，有无青光眼家族史等分析，进行24h眼压曲线描记，通过影像学及特殊功能学检查，可望对POAG做出正确的早期诊断，同时指导进一步的治疗。随着对青光眼相关发病基因研究的深入，对青光眼高危人群进行基因筛查，或对POAG家系中所谓正常人或GIG患者的其他家庭成员进行基因检测，建立起一套准确而又先于症状的检测手段，应是新世纪对青光眼早期诊断的发展方向。在此基础上，通过对青光眼患者进行基因产前诊断，对于优生优育、提高我国人口素质，也具有重大意义。

三、青光眼发病机制

眼压在青光眼的发病中起着非常重要的作用，所谓正常眼压，是根据眼压在人群中的正态分布制定的，属于统计学概念，并非指病理状况。在青光眼的发病中，病理性眼压升高及个体眼压也即靶眼压或个体所能耐受的眼压，显得更为重要。

传统观点认为引起PACG房角关闭的机制主要是瞳孔阻滞。随着UBM临床应用的普及，发现我国PACG房角关闭还存在着其他形式，并在UBM对房角关闭进行半定量研究的基础上，提出我国PACG新的分类体系：（1）单纯型瞳孔阻滞型；（2）单纯型非瞳孔阻滞型，包括睫状体前位型、周边虹膜肥厚型两类；（3）多种机制共存型等。UBM的研究还发现，葡萄膜囊肿特别是睫状体囊肿在闭角型青光眼的发病中起着一定的作用。这些研究均加深了对闭角型青光眼发病机制的认识。

有关POAG及GIG的发病机制一直不很清楚，随着分子遗传学及分子生物学在眼科领域的不断渗透，青光眼研究已从受体水平达到了基因水平，取得了可喜的成果。通过对我国广州（Guangzhou-1,GZ-1)POAG家系进行遗传方式分析、基因克隆测序及SSCP（single-strand conformation polymorphism）基因突变筛选研究发现：（1）其遗传方式基本符合孟德尔常染色体显性遗传规律;（2）GZ-1 家系患者TIGR（trabecular meshwork induced glucocorticoid response protein）基因第3外显子在第370密码子发生突变，由原来的CCG突变为CTG，氨基酸也由脯氨酸替换为亮氨酸，即Pro370Leu,该突变与日本报道的家系一致，与西方国家的家系不同，提示中国人POAG家系发病机制与西方国家的差异；（3）个别POAG患者TIGR基因第3外显子小片段在第388密码子发生突变，由GAT突变为AAT，氨基酸由天冬氨酸替换为天冬酰胺，即Asp388Asn，但突变频率仅约1.4%，较国外报道的2.8%低，进一步提示中国人POAG家系发病机制与西方国家的差异。对PACG家系及正常人进行TIGR基因检测未发现突变。观察中国正常人与GIG患者外周血淋巴细胞与小梁网细胞糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）特性，发现GIG患者较正常人有更高的结合位点，亲和力、解离度偏高。研究正常人与GIG患者编码GR的DNA片段，结果发现二者无差别，提示GIG的发病可能是由于编码GR时在mRNA水平发生异常所致。在POAG发生中所涉及的众多细胞因子中，有的因子起到正调节作用，促进小梁功能的恢复，如胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor,IGF-1）、一氧化氮（nitric oxide,NO）等，有的则可能产生负调节作用，导致小梁网功能的损害，如转化生长因子（transforming growth factors,TGF-β）等。以上基因突变或表达异常，均可能造成细胞因子间的调节失衡，导致小梁网细胞外间质成分的改变，使小梁网孔变小，或使小梁网细胞中细胞骨架的微丝重排，导致小梁细胞移行和增殖能力明显降低，吞噬功能减弱，最终导致房水流出道的阻力增加和眼压升高。这些研究进一步加深了眼科医师对青光眼发病机制的认识。

当前有两个基因与青光眼之间的关系研究得比较透彻，即上述与POAG相关的TIGR基因及与原发性婴幼儿型青光眼有关的CYP₁B₁基因。分子生物学技术的不断发展，使我们可以利用DNA芯片技术(DNA chips)或生物芯片技术检查基因突变及其多态性，并利用靶向转录技术(transriptional targeting)或转基因动物，研究基因突变后功能变化及与青光眼发病的关系。利用DNA芯片技术(DNA ch