一、什么是离子通道

离子通道是生物膜上的蛋白质，具有亲水性孔道，可以有选择地让离子跨膜流动，并对离子流的动力学进行调控，使细胞得以在保持内环境动态平衡的条件下与外环境进行必不可少的跨膜信号传递和理化调控。物质、能量和信息是生命活动的三大要素，因而传递信息的离子通道广泛存在于所有细胞，是可兴奋细胞（神经、肌肉和腺体）兴奋性和信号传递的基本元件，也对非兴奋细胞起重要作用。甚至病毒也具有离子通道，治疗流感药物金刚烷胺即通过抑制流感病毒的M₂离子通道发挥作用。

离子通道理论最早是由Hodgkin和Huxley在20世纪50年代提出的。他们利用 “电压钳”（voltage clamp）技术，发现动作电位系由去极化（从静息电位向正向电位偏离）时早期的Na⁺内流和复极化（从正电位恢复到静息电位）时后期的K⁺外流共同形成，提出了“离子通道”这一概念，建立了Hodgkin-Huxley方程，获得1963年诺贝尔生理学-医学奖。此后离子通道理论在两个领域继续发展。在生物物理学领域，Neher和Sakmann在70～80年代发明了膜片钳技术（patch clamp），可钳制极小膜片从而能记录到单个离子通道蛋白分子的生物电流，是离子通道理论从概念向实体的突破性进展，因此获得1991年诺贝尔生理学-医学奖。到80～90年代，生物化学和分子生物学技术的进步使分离纯化离子通道蛋白并研究其结构成为可能，并用重组DNA技术测出其一级结构。此后应用蛋白质基因的分子克隆技术发现了数以百计的离子通道亚基并鉴定其结构和功能；利用分子遗传学方法制备了人类疾

病的转基因动物模型，鉴定了多个离子通道致病基因。总之，正像其他生命科学研究领域一样，离子通道研究以越来越快的步伐迈进了新世纪。

二、离子通道的基本性质和结构

离子通道有如生物膜上的“分子开关”，其下列基本性质可对通道的开放和关闭进行操纵。①电导（电阻的倒数）：单通道电导以皮西门子(pS)计量，相当于每秒有10⁶～10⁸个离子流过，其速度远高于生物膜上其他运输离子的蛋白质，如离子泵（Na⁺、K⁺-ATP酶、Ca²⁺-ATP酶等）和离子交换体（ion exchanger,如Na-Ca交换体），因而能够完成动作电位过程中快达500 V/s的膜电位变化；②离子选择性：决定电压门控离子通道的种类；③门控(gating)。离子通道具有开放、关闭和失活等状态，这些状态受多种因素调控，成为各种生理功能的基础和药物作用的靶点。

生物膜由脂质双层构成，离子通道蛋白质镶嵌于其中，包括贯穿膜内的内在蛋白质和结合于膜内侧或膜外侧的外周蛋白质。以钠通道为例，内在蛋白质α亚基包含4个横贯膜内的功能区，每个功能区由S1～S6共6个节段组成，第5、6两个节段参与亲水孔道的形成，即4个功能区的总共8个S5-S6节段共同围成亲水孔道。其他辅助亚基则或为内在蛋白质，或为外周蛋白质，对离子通道的性质及功能有重要影响。目前已能利用电镜晶体照相术（electron crystall-ography），在分辨率达0.32 nm的条件下，观察到离子通道的4聚体结构、6个跨膜节段和中央孔道的投影密度图。钾和钙通道的结构与钠通道相似，共同组成电压门控离子通道这一超家族（superfamily，指同源性高，功能及进化上相关的几组基因或蛋白质）。配体门控离子通道中的烟碱受体，γ-氨基丁酸(GABA)受体和甘氨酸受体组成另一超家族，谷氨酸受体则自成一家族。

三、离子通道的分类

1．电压门控离子通道：包括钾通道、钙通道、钠通道和氯通道。

钾通道包括早钾通道K_A，迟钾通道K_V， M通道K_M，钙激活钾通道（包括大电导型BK_Ca、中电导型IK_Ca和小电导型SK_Ca），内向整流钾通道K_IR，ACh激活钾通道K_ACh和ATP敏感钾通道K_ATP。相应的基因的蛋白产物分别为K_V1～K_V9，KQT，eag，slo，SK及K_ir等亚基。钾通道与多种神经肌肉、心血管、内分泌和肾脏疾病有关，其慢激活迟钾通道KQT和KCNQ与先天性耳聋有关。

钙通道分为高电压激活型（含L、N、P、Q及R型）和低电压激活型（T型），相应的基因的蛋白产物α1亚基则分别为A、B、C、D、E、F、G、H和S型。钙通道与多种神经肌肉疾病有关，还是多种药物（钙通道拮抗剂）的作用位点。

钠通道包括主要分布在神经系统的R_atⅠ,R_atⅡ,R_atⅢ,N_aC_h6，PN₁和SNS，和主要分布在肌肉组织的SKM1/μ1和H₁ 。最新分类办法则将钠通道α亚基归类于N_av1.1至1.8，N_av2.1至2.3和N_av3.1。钠通道与多种神经肌肉疾病有关。

氯通道在哺乳类动物中有9型：CLC-1～CLC-7和CLC-K1和CLC-K2，与多种肾脏和神经肌肉疾病有关。

2．配体门控离子通道（化学门控离子通道）有2类：①神经递质门控通道受体（细胞外激活），包括烟碱受体（nAChR）、γ-氨基丁酸受体（GABA_A R）、甘氨酸受体（GlyR）、谷氨酸受体（NMDA受体、AMPA受体和海人藻酸受体）、5-羟色胺受体（5-HT₃ R）和三磷酸腺苷受体（P_2X），这些受体为多种药物作用靶点，与多种神经肌肉疾病有关；②第二信使操纵的离子通道（细胞内激活），包括环核苷酸（cGMP和 cAMP）门控离子通道，与视觉和嗅觉换能及鼻粘膜的水和钠跨上皮转运有关；钙释放通道，包括三磷酸肌醇受体通道（IP₃R）和Ryanodine受体通道（RyR）。cAMP门控氯离子通道基因突变致囊性纤维化，RyR₁突变致家族性恶性高热症。

3.牵张激活离子通道（stretch-activated ion channel）：传统上将离子通道分为电压门控和化学门控两类。随着认识的深入，目前离子通道的种类逐渐增多，牵张激活离子通道即是其中之一，被另一种调控因素——生物膜上的机械牵引所激活，故又称为机械门控离子通道。内耳毛细胞静纤毛顶端的机械-电换能通道即是一种特殊类型的机械牵张激活通道。

4．间隙连接通道和水通道：机体为了对周围环境作出快速协调的反应，需要细胞间有比化学突触更直接的通路，以直接交换离子、代谢产物及小于相对分子质量1 200的信号分子。这一功能有赖于细胞间隙连接通道（gap junction channel，也称为细胞间通道）来完成。间隙连接通道由连接蛋白（connexin）构成，6个连接蛋白围绕中央孔道排列，组成连接子(connexon)，相邻细胞的两个连接子再组合成间隙连接通道。根据其分子量分别命名为connexin（Cx）26及31等。目前已克隆出20余个连接蛋白基因，分属α和β2类。Cx26和Cx31基因突变可致遗传性聋；其他间隙连接通道基因突变与多种神经、肌肉和眼科疾病有关。

90年代以来又发现一类新通道——水通道（water channel或 aquaporin，AQP），系快速跨膜运输水的专用通路。迄今已克隆出10种水通道基因AQP0～AQP9，在全身各组织均有表达，对机体各部位的水分泌与吸收起重要作用。如肾近曲小管每天重吸收水量超过150 L，就是通过AQP1型通道完成的，每秒流经每个AQP通道的水分子达3×10⁹个。鼻部有大量的AQP3，内耳也检测出AQP1，这些发现当对探讨变应性鼻炎和梅尼埃病的发病机制和防治方法起重要作用。

四、离子通道理论与耳鼻咽喉临床

耳鼻咽喉科部分疾病属于离子通道病（channelopathy）。据1999年统计已发现40个耳聋基因,而1998年新发现者多达10个，其中就有5个属于离子通道的编码基因，而大多数又涉及K⁺再循环通路，这显然与内耳特殊的离子环境有关。内耳血管纹边缘细胞的离子流使内淋巴具有高K⁺、低Na⁺和低Ca²⁺成分，并使内淋巴电位维持于+80mV。声刺激时顶膜上换能通道开放，K⁺由内淋巴进入毛细胞，然后在复极化时从底侧膜流到外淋巴。具低K⁺、高Na⁺成分的外淋巴中多余的K⁺需返回内淋巴，很可能是由支持细胞摄入后经间隙连接渗透到血管纹，再由边缘细胞泵入内淋巴，从而完成K⁺的循环。这一独特的循环通路上离子通道的缺陷必将导致耳聋。

1．慢激活迟钾通道（slow delayed rectifier K⁺ channel, K_V(s)）：①钾通道亚基KQT1（又称为KCNQ1）基因突变导致Jervell and Lange-Nielsen综合征（JLNS），系隐性遗传病，临床表现为先天性双耳聋和心脏病变（Q-T间期延长和心率失常），可致猝死，已有实验证明血管纹边缘细胞和前庭暗细胞具有KQT1通道；②最小钾通道亚基mink（又称为KCNE1）与KQT1共同构成K_V(s)，此基因单独发生突变也可引起JLNS，动物实验证明当KCNE1发生零突变（基因完全失去功能）时血管纹和前庭暗细胞的K⁺分泌功能即丧失，最终导致毛细胞死亡，听觉和平衡功能障碍，上述现象也表明，维持内淋巴高K⁺浓度需要KCNQ1和KCNE1这2个基因；③1999年发现KCNQ4基因编码一种新型慢激活迟钾通道，该基因突变可致非综合征常染色体显性遗传性聋DFNA2，某些患者伴有耳鸣。KCNQ4基因仅在外毛细胞表达，而内毛细胞和血管纹则缺如，其生理作用可能是调节外毛细胞的兴奋性和让K⁺经毛细胞底侧膜流出。KCNQ4钾通道可能成为耳聋耳鸣防治药物的作用靶点。

2．间隙连接通道：除上述K⁺<