【中图分类号】R764.7【文献标识码】A

【文章编号】1006-7299(2000)01-0045-03

鳃裂-耳-肾综合征(Branchio-oto-renal syndrome,BOR)系因第一、二鳃弓发育异常、听力障碍、泌尿系统畸形而得名。BOR是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，发病率为1：40 000，在深度聋儿中占2%^［1］。1975年Melnick首次报道一家系表现杯状耳、耳前凹、混合性聋、鳃裂瘘管、双肾收集系统畸形。此后陆续有关于该病的报道。近年随着基因分子生物学的发展，定位克隆了BOR的致病基因，即EYA1基因，为BOR的诊断提供了更直接的方法。

1临床表现和实验室检查

1.1耳异常：耳部异常包括耳发育异常和听力障碍。前者表现为外耳、中耳、内耳(耳蜗、前庭)畸形。外耳畸形：以耳前凹(发生率73%～82%)，招风耳、杯状耳(36%～61%)最常见，也可见耳前瘘管、外耳道狭窄或闭锁(29%)。少见的有小耳廓、耳轮发育不全、耳位异常、副耳、外耳道弯曲等。正常人耳前凹发生率为1%，BOR患者耳前凹发生率73%～82%^［1，2］。中耳畸形包括：听小骨畸形、缺失、错位，听骨链关节错位、听骨链融合固定，Mondini畸形^［3］，中耳腔缩窄或扩大。内耳畸形：耳蜗缺失或耳蜗发育不全(只有1转或2转)、耳蜗和前庭导水管扩大、外半规管或耳蜗发育不良或缺失、半规管不对称、内听道畸形，以内听道球形扩大最多见。1995年Chen对12例BOR患者行颞骨CT扫描发现所有BOR患者颞骨均存在发育异常，如：外耳道狭窄、弯曲、闭锁，听小骨和听骨链畸形、错位、耳蜗发育不全、内听道球形扩大、后颅窝加深、鼓岬呈锐角、前庭导水管扩大(enlargement of the vestibular aqueduct,EVA) 等^［2］。

听力障碍是BOR最常见的症状，有78%～93%的患者出现听力障碍。听力障碍可为传导性聋(30%～33%)、神经性聋(20%～29%)、混合性聋(50%～52%)。轻度至深度听力障碍均可见到，以重度听力损害较多见(33%)。听力损害可为进行性也可为非进行性。Chen统计32例BOR(64耳)，进行性听力损害占76%，非进行性听力损害占24%，在前庭导水管扩大病例中，管形EVA听力损失均为非进行性，球形EVA除1例为非进行性外其余都表现为进行性听力损失，且单侧球形EVA双耳均为进行性听力损失。EVA与耳聋关系病理生理机制不清，可能存在直接或因果关系。听力障碍的严重程度随鳃裂畸形的数目增多而加重，但耳前凹数目与听力障碍的程度无关^［1，2］。

1.2鳃裂畸形：BOR中鳃裂畸形发生率为49%～63%^［1，2］，主要表现为第一、二鳃弓发育畸形，颈侧胸锁乳突肌前缘中下1/3交界处瘘管、窦道、小凹或囊肿，可以双侧或单侧，以双鳃裂瘘管最多见，可有分泌物流出，有时瘘管合并感染。鳃裂畸形数目越多、听力障碍发生率越高，程度也越重^［1］。

1.3肾畸形：肾畸形的发生率各家报道差异颇大。Fraser对133例BOR患者肾脏放射学检查发现肾畸形率13%^［1］；Chen对45例BOR患者行肾超声和排泄性尿路造影发现肾畸形率67%^［2］；Cremer对19例BOR患者行肾盂造影发现肾结构异常75%，肾功能不全33%，肾严重畸形6%^［4］；Cote还报道过如果将肾脏轻微异常计算在内肾畸形发生率为100%^［5］。肾异常包括轻微肾畸形：肾盏直钝或扭曲、上柱节段性发育不全、非进行性肾实质体积缩小；较严重的肾畸形：先天性单/双侧肾发育不全、发育畸形、或先天性肾萎缩。交叉性肾异位、双肾盂或双歧肾盂、输尿管肾盂交汇处梗阻、输尿管重复或缺失、输尿管扩张、膀胱输尿管返流、多囊肾、大肾畸形^［6］。总的说来严重肾畸形发生率约为5%～10%^［1，4］，绝大多数肾异常表现轻微或无症状，临床容易被忽视而漏诊。BOR致病基因表现度变异在肾表现最突出，有些查不出肾异常，有些双肾萎缩。

1.4其他少见的畸形：泪管发育不全或泪管狭窄的发生率为10%^［1，4］，少见的畸形还有腭裂、短腭、腭弓高拱、缩颌、面部发育不对称、脸型长窄、面神经麻痹、髋关节发育不全、良性颅内肿瘤、甲状腺功能正常的甲状腺肿、颞顶部线性痣、双胰腺囊肿、味觉性流泪、非旋转胃肠道等^［2］。

2遗传方式与致病基因定位克隆

该病系常染色体显性遗传性疾病。基因外显率接近100%，但表现度变异较大^［2］。有些家系仅有鳃裂、耳异常命名为鳃裂-耳综合征(Branchio-Oto syndrome,BO)^［1］；有些家系鳃裂、耳异常合并明显的输尿管畸形而命名为鳃裂-耳-输尿管综合征(Branchio-Oto-Ureteral syndrome,BOU)^［7］，甚至同一家系中有些患者表现为BO、BOU，另一些患者表现为BOR^{［3，8，9］}。近来研究表明BO、BOU均为BOR基因表现变异所致，其实为同一种疾病。

1989年Hann首先发现BOR家系患者8号染色体重排，8例患者在8q均有3个断裂点，推测BOR致病基因可能位于此处^［10］。1992年Smith^［11］和Kumar^［12］分别用连锁分析的方法将BOR致病基因定位于8q13.3。1997年Abdelhaks在8q13.3克隆出BOR的致病基因——EYA1基因。对BOR患者进行EYA1基因突变检测发现1例EYA1基因大段缺失，7例发生EYA1点突变。不同家系突变位不同。迄今尚未发现该病具有遗传异质性^［13］。

EYA1基因为果蝇缺眼基因(Drosophila eyes absent gene,eya)的同源基因。EYA1基因具有基因剂量效应，EYA1编码的蛋白量对鳃弓、耳、肾的正常发育至关重要。EYA1可能是通过加入到一系列发育基因中(如PAX6，GLI3，SOX9，Somic Hedgehog)，达到一定阈值才能发挥其正常功能。这种阈值效应可以解释同一家系中的外显不全和表现度变异。对鼠Eya1表达的研究表明Eya1基因对始于耳基板的内耳各个部分的发育和刚分化的输尿管支周围的后肾细胞发育起着重要的作用^［13］。

3诊断和鉴别诊断

根据典型的临床表现，诊断不难。听力障碍、耳前凹、耳廓畸形、鳃裂瘘管、肾异常，五项中符合两项且家族史阳性者或无家族史而符合以上三项者可诊断BOR。虽然外耳道狭窄也为常见症状，但由于其发生率较高，致病因素较多，故不列入诊断条目中^［2］。该病常常由于忽视或检查不细致而漏诊。对可疑患者应进行全面体检和实验室检查，并详细记录家族史。纯音测听可发现轻度听力障碍，声导抗可发现某些听小骨畸形、听骨链异常；ABR用于婴幼儿听力测试。颞骨轴位加冠状位高分辨CT扫描对检测耳蜗、前庭、内听道畸形非常有价值。血浆尿素氮、肌酐检查和尿常规、肾脏超声、排泄性尿路造影术、静脉肾盂造影可发现肾病变。

需要与BOR进行鉴别诊断的疾病包括：耳廓畸形-多囊肾综合征(dysmorphic pinna-polycystic kidney syndrome),耳廓畸形-尿道下裂-肾发育不良综合征(dysmorphic pinna-hypospadias-renal dyspasia syndrome),耳-肾-生殖器综合征(oto-renal-genital syndrome)^［14］，先天性小耳廓-外耳道闭锁-传导性聋综合征(microtia-meatal atresia-conductive deafness syndrome)^［15］，唇联合凹陷-耳廓发育不良-耳前窦道-耳聋综合征(commissural lip pits-preauricular sinus-external ear anomaly and conductive or mixed deafness)^［16］。

4治疗

鳃裂瘘管、窦道、囊肿需要手术切除。对无症状的肾脏异常患者或症状轻微者一般不用处理，肾畸形严重导致肾功能衰竭时需要透析或肾移植。改善耳聋患者言语交流质量可选配合适的助听器。1985年Slack等人曾对BOR中传导性聋和混合性聋患者行鼓室探查术企图提高听力，绝大多数效果不满意^［17］。1993年Cremers对一例16岁男性BOR患者，双耳传导性聋，听力损失约为60 dB，鼓室探查术发现右耳锤骨不活动，砧骨长脚和镫骨及镫骨底板缺失，卵圆窗龛不明显，只有一个小边，圆窗龛发育良好，鼓索变细。右耳保留锤骨头，新造一个直径0.6 mm新卵圆窗，在锤骨颈和前庭间放置聚四氟乙烯铂丝活塞。术后2年听力从55 dB提高到15 dB。右耳术后1年再作左耳手术，左耳畸形同右耳。左耳重建直径0.6 mm的卵圆窗，将聚四氟乙烯铂丝活塞一头置于前庭，另一头固定于鼓索，鼓索与鼓膜间垫以软骨。术后无不适感，1年后左耳听力从65 dB提高到45 dB^［18］。卵圆窗重建的成功给听力障碍患者带来新希望。

5参考文献：

1，Fraser FC,Sproule JR,Halal F.Frequency of the branchio-oto-renal(BOR)syndrome in children with profound hearing loss［J］.Am J Med Genet,1980,7:341.

2，Chen A,Francis M,Ni L,et al.Phenotypic manifestations of branchio oto renal syndrome［J］.Am J Med Genet，1995,58:365.

3，Gimsing S,Dyrmose J.Branchio-oto-renal dysplasia in three families［J］.Ann Otol Rhinol Laryngol.1986,95:421.

4，Cremers CWRJ,Fikkers-von Noord M.The ear pit deafness syndrome:clinical and genetic aspects［J］.Int J Pediatr Otorhinolaryngol，1980,2:309.

5，Cote A,O'Re