【中图分类号】R764.35【文献标识码】A

【文章编号】1006-7299(2000)01-0051-02

兴奋性氨基酸具有神经毒性作用，能选择性地损伤可被其兴奋的神经元。有学者认为急慢性神经病变的最终共同通路都是谷氨酸类受体受到过度刺激，进而认为，研究和开发临床实用的有效的谷氨酸类受体拮抗剂将引起神经科学治疗的革命^［1］。研究表明，耳蜗内毛细胞可能释放谷氨酸作为传入神经递质^［2］。谷氨酸及其受体在各种耳蜗病变的发生与发展中所起的作用正成为耳神经科学关注的一个问题。

1谷氨酸相关的耳蜗病理

研究发现，耳蜗Ⅰ型螺旋神经节细胞存在三种类型亲离子谷氨酸受体，即：N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methy1-D-aspartate,NMDA)受体，α-氨基羟甲基恶唑丙酸(α-amino-3-hydrox-5-methy1-4-isoxazolepropionate,AMPA)受体和卡因酸(kainic acid,KA)受体^［2］。谷氨酸或其三种受体的激动剂均可造成耳蜗的毒性损伤，表现为内毛细胞下放射传入纤维肿胀、断裂，最终可导致部分螺旋神经节细胞死亡。而毛细胞、支持细胞、外毛细胞下方的传入纤维和传出神经均无异常^［3］。

缺血、缺氧、噪声及创伤等因素所造成耳蜗损伤的表现形式与外源性谷氨酸或其类似物所致的耳蜗病理改变相似。缺血、缺氧10～20 min后内毛细胞下树突即发生肿胀，20～40 min肿胀向僵孔扩展，胞浆内容物丢失，胞膜断裂。外侧及内侧传出纤维和螺旋传入纤维均无明显改变，预先使用50 μM D-AP-5(2-amino-5-phosphono pentanoic acid,NMDA受体拮抗剂)+50μM DNQX(6，7-dinitroquinoxaline-2,3-dione,AMPA受体拮抗剂)可防止耳蜗缺血造成的病理改变^［3］。Johnsson等(1973)经颞骨病量研究发现，老年人耳蜗螺旋血管萎缩，内毛细胞与螺旋神经节细胞变性。他认为，老年性耳蜗的这种病理改变与缺血缺氧有关。强声暴露10～20 min便可观察到内毛细胞下树突肿胀，继而骨性螺旋板内髓鞘纤维变性，两周后90%的螺旋神经节细胞缺失(Roberston,1983)。最近，Puel^［4］报道谷氨酸受体拮抗剂可以预防噪声引起的听力下降。此外，对一些细菌毒素引起的感音神经性聋，如细菌性脑膜炎引起的感音神经性聋的研究发现，细菌毒素可造成毛细胞大量损伤，并改变基底膜极性，引起耳蜗动作电位及微音器电位均下降。使用一氧化氮合酶抑制剂(N^G-L-精氨酸)或谷氨酸受体拮抗剂(D-AP-5或MK-801，即dizocipine)后，无明显形态学或电生理改变^［5］。上述实验及观察表明，谷氨酸及其受体在各种致病因素造成的感音神经性耳聋中可能发挥着重要作用。

2谷氨酸异常堆积的机制

正常情况下，突触前结构(内毛细胞)释放的谷氨酸被胶质细胞摄取，在胶质细胞内经谷氨酰胺酶转化为谷氨酰胺予以清除。谷氨酸迅速被摄取与灭活，一方面保证突触传递正常进行，另一方面又不致因为谷氨酸堆积而产生兴奋性毒性作用。任何影响谷氨酸释放、转运和降解等环节的因素均可造成谷氨酸异常堆积，产生毒性作用。

2.1谷氨酸转运及代谢障碍突触间隙中的谷氨酸依赖胶质细胞膜上的高亲和力摄取系统，并由Na^＋/K^＋-ATP酶提供能量，转运至胶质细胞内进一步代谢。谷氨酸转运蛋白最近已克隆成功^［6］。缺血、缺氧或低钠血症时，细胞能量代谢受损或衰竭，Na^＋/K^＋-ATP酶活性降低，谷氨酸转运蛋白非但不能将细胞外谷氨酸转运进入细胞内，反而可能逆向转运，使细胞外谷氨酸升高^［7］。能量衰竭时，谷氨酰胺酶活力亦下降，谷氨酸不能转化为谷氨酰胺，当细胞内谷氨酸达到一定浓度后，转运蛋白便不能有效地清除细胞外谷氨酸。

2.2创伤细胞外谷氨酸堆积的最直接的原因是创伤。细胞(内毛细胞、胶质细胞、螺旋神经节细胞)内谷氨酸含量远远高于细胞外，因此，任何原因造成的细胞损伤均可使大量的谷氨酸漏出到细胞外，造成其周围神经组织的兴奋性毒性损伤。神经细胞兴奋性毒性损伤后使更多的谷氨酸漏出，损伤范围进一步扩大。实验观察发现，使用NMDA或非NMDA受体拮抗剂可不同程度地阻断创伤造成的神经元死亡^［8］。总之，能够引起细胞外谷氨酸浓度异常增高的因素是多方面的，而且在同一诱因下可能有多种机制参与作用。一旦异常增高的谷氨酸对神经元造成了兴奋性毒性损伤，则可导致病变进一步发展。

3谷氨酸毒性作用的分子机制

研究表明，谷氨酸的神经毒性作用主要是因突触后膜上的谷氨酸类受体被过度激活所致，AMPA受体及KA受体与钠通道偶合，过度激活AMPA受体或KA受体引起Na^＋大量内流，Cl^-被动内流，渗透压失衡，细胞外液进入细胞，细胞肿胀，细胞膜破裂，最终可导致细胞死亡。某些AMPA受体亚单位和KA受体亚单位对Ca^2＋亦有一定的通透性^［9］。NMDA受体直接与钙通道偶合，过度刺激NMDA受体是神经元钙超载的主要机制之一^［10］。兴奋任何一种亲离子型谷氨酸受体均可引起细胞膜去极化，激活电压依赖型钙通道，间接引起Ca^2＋内流。此外，Ca^2＋尚可使细胞内钙库中的Ca^2＋进入胞浆，进一步造成钙超载^［11］。Ca^2＋在胞浆内大量堆积，可激活一系列酶反应，包括蛋白激酶C、磷脂酶、蛋白水解酶、肽酶、蛋白磷酸化酶和一氧化氮合酶。磷脂酶A₂激活后产生花生四烯酸和血小板激活因子。花生四烯酸一方面可抑制胶质细胞及神经元对谷氨酸的重摄取，加强谷氨酸的作用，另一方面在其代谢过程中可形成氧自由基^［12］。血板小激活因子可刺激谷氨酸释放，提高胞浆钙浓度，形成恶性循环^［13］。激活肽酶，使黄嘌呤脱氢酶转化成黄嘌呤氧化酶。能量衰竭时，代谢嘌呤基释放出氧自由基^［14］。激活一氧化氮合酶可产生一氧化氮，一氧化氮与氧自由基反应可形成毒性过氧化氮，导致神经元死亡^［15］。除激活胞浆内一系列酶反应外，Ca^2＋尚可激活核酶。激活核酸内切酶造成染色体浓缩，DNA分裂，胞核破裂，最终引起细胞凋亡^［16］。

国家自然科学基金资助项目(批准号：36970781)

4参考文献

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