胰岛素抵抗(IR)和胰岛素分泌缺陷为2型糖尿病发病机制的两大要素，改善IR以治疗2型糖尿病为研制新药的一条主线。80年代初研制出噻唑烷二酮类化合物(Thiozolidinediones, TZDs)，于糖尿病动物可减轻IR并改善糖代谢，第一种为环格列酮(Ciglitazone)，以后又研制出一系列TZDs。最早进行临床开发研究者为曲格列酮(Troglitazone, TRG)，随后用于临床者有罗格列酮(Rosiglitazone, RSG)、吡格列酮(Pioglitazone, PIO)，作为药物，统称格列酮类(Glitazones)。TRG用于临床后，证实对2型糖尿病有效，可降血糖，用量较大时可降血脂，且对其他合并胰岛素抵抗的疾病，如多囊卵巢综合征也有效。然而同时也观察到此药可损害肝脏，在批准上市前安慰剂对照临床试验中，此药较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例及偶见可逆性黄疸患者。在上市后的临床监测中，出现少数患者发生肝功能衰竭，有作肝移植幸存及死亡的报道。继欧洲停用TRG后，美国也于2000年3月停用，由于此药可引起严重肝毒性，而且经临床试验目前已有作用更强、肝毒性更低的RSG及PIO。本文对TZDs的进展作一介绍。

一、TZDs改善胰岛素抵抗的作用及其机制

胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织(肌肉、脂肪组织)摄取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖输出的效应减弱，需机体分泌较多的胰岛素方能代偿此种缺陷。如果胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损，不能有效地作出代偿，血糖即升高，出现2型糖尿病。于不同类型的糖尿病动物模型以及离体供研究IR的肌肉、脂肪、肝细胞株皆证实TZD可加强胰岛素对其靶组织的效应；临床研究也证明TZD可减轻2型糖尿病的胰岛素抵抗，改善糖代谢。

TZDs的作用机制现知其为过氧化物酶体增生激活受体γ(PPARγ)的高度选择性及强力的激动剂。PPARγ属于激素核受体超家族，为调控基因转录的因子。于人类，PPARγ在胰岛素作用的关键靶组织：脂肪、肌肉、肝中表达。PPARγ被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用以及脂肪代谢的调节，诸如加强胰岛素受体底物-2(IRS-2)、葡萄糖转运子-4(GLUT-4)、脂蛋白脂酶的表达以及抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、瘦素(leptin)的表达。

二、TZDs的临床效果

1.改善糖代谢：RSG每日4 mg或8 mg，1次服或分2次服，PIO每日15～45 mg，1次服，可明显改善2型糖尿病患者空腹及餐后血糖及糖化血红蛋白(HbA_1c)。大剂量效果较小剂量更显著，空腹血糖及HbA_1c愈高者，治疗后改善程度愈明显，HbA_1c平均下降约1.5%。TZD的抗糖尿病作用较传统磺脲类持久，一项RSG(每日8 mg)与格列本脲(GB)(按需调整剂量)对比研究中，GB组空腹血糖下降较RSG组迅速，前者于8周、后者于16周达最佳效果，二组下降程度相仿，但GB组于38周、52周时空腹血糖逐渐回升，而RSG组效果一直维持，至52周时，RSG组空腹血糖低于GB组。600余例用RSG患者随访至2年，170余例随访至2.5年，空腹血糖仍维持原状而未回升。按UKPDS经验，磺脲类(格列本脲，氯磺丙脲)及二甲双胍治疗第一年空腹血糖下降最显著，第2年起即逐步回升，于第6年回复到治疗前水平，RSG降空腹血糖疗效可维持至2～2.5年，提示TZD类的抗糖尿病作用可能较为持久。

2.减轻胰岛素抵抗，改善β细胞功能：(1)葡萄糖胰岛素钳夹试验：于2型糖尿病患者用RSG(14例，每日8 mg)及安慰剂(17例)治疗前后所作葡萄糖钳夹试验的结果显示，RSG组治疗后胰岛素敏感性提高了78%，而安慰剂组不变。另一项PIO 45 mg/日 13例，4个月后肝葡萄糖产生率降低(P＜0.05)，总葡萄糖处置率提高(P＜0.01)，而安慰剂组(6例)皆无显著变化。以上结果说明TZDs治疗后胰岛素对外周组织及肝的敏感性皆提高。(2)治疗前后血浆胰岛素、C肽、胰岛素原浓度变化：2型糖尿病时，血中胰岛素前体-胰岛素原及32-33裂解胰岛素原增高，其与胰岛素比率高于正常人，表明患者胰岛β细胞功能发生障碍，未经完全修饰的胰岛素前体物释放增多。经RSG治疗52周后，血浆胰岛素、C肽较治疗前下降，胰岛素原及32-33裂解胰岛素原皆降低，其下降程度超过胰岛素；而对照的格列本脲组血浆胰岛素、胰岛素原较治疗前皆上升。以上结果提示经RSG治疗后，胰岛素敏感性提高，β细胞分泌胰岛素的负担减轻，功能障碍(释放未成熟的前体物)亦好转。呈高度胰岛素抵抗的动物糖尿病模型：雌性C57b1/ksJ db/db小鼠，在饲料中加入RSG后1周、4周血糖降低，4周时血浆及胰腺中胰岛素皆较对照糖尿病小鼠为高，证实RSG明显改善胰岛素抵抗，使高血糖下降，并提示药物对胰岛β细胞有保护作用。(3)稳态模型评价法(HOMA)：根据RSG治疗前后(26周)空腹血糖及胰岛素测定，按HOMA计算“胰岛素抵抗”(IR)〔空腹胰岛素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5〕及“β细胞功能”(BCF)〔空腹胰岛素(mU/L)×20/空腹葡萄糖(mmol/L)-3.5〕，结果IR和BCF皆有显著改善。此种效果在联合应用二甲双胍或磺脲类时也可显示出来。

3.联合用药：2型糖尿病患者经二甲双胍、磺脲类或胰岛素治疗不能达到控制目标时，加用RSG或PIO可显著降低高血糖。TZDs与二甲双胍皆具降低胰岛素抵抗效果，但二者的作用机制不同，二者的作用部位也有差别，TZD主要促进外周组织(肌)摄取葡萄糖，而二甲双胍主要抑制肝葡萄糖输出，故二者合用，抗糖尿病效果加强。一项原用胰岛素治疗，效果未达标的566例2型糖尿病患者，随机分为3组，分别加用PIO 15 mg或30 mg或安慰剂，疗程16周。结果15 mg及30 mg组HbA_1c分别下降0.99%及1.26%，加安慰组仅下降0.26%，而且30 mg组中16%病人胰岛素用量减少15%以上。

4.其他作用：(1)对血脂的影响：用RSG治疗后，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)逐渐上升，总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)亦上升，LDL-C/HDL-C比值保持无明显变化，至52周时及以后比值降低。甘油三酯(TG)介于22.6～45.2 mmol/L者，治疗后无显著性变化，而高于45.2 mmol/L者有下降。PIO治疗后，HDL-C明显上升，TG明显下降，TC及LDL-C无明显变化，在合用二甲双胍或磺脲类时，对血脂的有利影响仍然存在。(2)血浆游离脂酸(FFA)降低：FFA在胰岛素抵抗的发生、加重上起重要作用。一项RSG与GB对比研究中，26周、52周时GB组FFA较基线值分别降低2.4%和4.7%，而RSG(8 mg/日)组分别降低20.8%和21.5%，说明TZD的效果主要为直接降低FFA，而非继发于糖代谢的改善。(3)对尿白蛋白排泄量的影响：2型糖尿病中尿白蛋白排泄量增多反映血管受损，膜通透性发生改变，预示心血管病变及肾病变的风险增加。高血糖为尿白蛋白增多的原因之一，一项RSG与GB对比，疗程52周的研究显示，RSG组尿白蛋白排泄量下降较GB组显著，尿微量白蛋白转为正常的例数也明显较多。另外2组研究得出相近的结果，提示RSG可能对血管有直接的有利影响，可望降低心血管及肾病变的风险。

三、噻唑烷二酮类的安全性

1.对肝功能影响：在TRG上市前的与安慰剂对比试验中，丙氨酸转氨酶(ALT)升至正常高限3倍以上者为1.9%(48/2510)(有10例患者升至正常高限10倍以上)，安慰剂组为0.6%(3/475)。上市后监测有10余例发生严重肝损害，因此先后在欧洲和美国停用。在RSG以及PIO与安慰剂对比试验中，两种药物组ALT升至正常高限3倍以上者皆与安慰剂者相仿：RSG 0.17%(6/3455)，安慰剂0.18%(1/561)；PIO 0.26%(4/1526)，安慰剂0.25%(2/793)。在离体肝细胞毒性研究中，TRG 20 μmol/L显示肝毒性，而RSG≤100 μmol/L无肝毒性，而治疗用量RSG仅为TRG的1%～2%。按目前资料RSG、PIO对肝不利影响明显低于TRG，但由于毕竟同属TZD类，因而仍应慎重对待，用药前必须测肝功能，转氨酶升高大于正常高限2.5～3倍者禁用，介于正常及2.5倍者查明原因，有肝病临床症状者不用，无症状者在密切观察下必要时慎用。用药过程中第1年每2月查肝功能，以后亦应定期复查，如ALT大于正常高限2.5～3倍即停药，如仅轻度上升应密切观察，有疑问时即停用。

2.与血浆容量增加有关的副反应：使用RSG及PIO后，血浆容量可稍增加，使血红蛋白及红细胞压积轻度降低，多发生于用药4～12周，以后即保持相对稳定。水肿及贫血的发生率于TZD组高于安慰剂，水肿：RSG 4.8%比1.3%，PIO 4.8%比1.2%；贫血：RSG 1.9%比0.7%，PIO 1.0%比0.0%。

于临床前动物试验中，各种TZD大剂量皆引起血浆容量增高，心脏负荷增加、肥大。临床试验中，用RSG、PIO患者经1年观察，心超声检查未显示心脏结构及功能改变。对有心功能不全者，按程度禁用或慎用TZDs。

3.体重变化：用TZDs治疗后，体重增加，其原因与PPARγ激活后，刺激前脂细胞分化为脂细胞，体脂增加有关。体外研究证明在TZDs作用下皮下脂肪中的前脂细胞较之来自内脏脂肪者分化为脂细胞的能力明显为强。临床上在TZDs治疗前后磁共振检查显示体脂出现重新分布，对心血管代谢病风险较小的皮下脂肪增多，而风除较大的内脏脂肪减少。

4.低血糖：TZDs为抗糖尿病药而非低血糖药，不刺激内源性胰岛素分泌，单独应用时甚少引起低血糖(＜1%～2%)，但与其他治疗糖尿病药物合用，则可出现低血糖，应注意。

总的说来，TZDs对2型糖尿病可减轻胰岛素抵抗，对胰岛β细胞功能起有益的影响，临床疗效显著。罗格列酮及吡格列酮的安全性较之曲格列酮已有提高，尚需经受大规模临床应用的考验。

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参考文献

1，Spiegelman BM. PPARγ adipogenic regulator and thiozolidinedione receptor. Diabet