一、概述

黑色棘皮病(acanthosis nigricans, AN)又称黑角化病，是一种以皮肤色素增生、角化过度、疣状增殖为特征的皮肤病。AN的临床分型有真性、假性、药物性、恶性及混合性五种。真性AN为单基因遗传疾病，常有家族史。恶性AN多与肿瘤有关，尤其是腺瘤。药物性AN多与服用某些药物有关，如菸酸或皮质类固醇。混合型多为许多综合征的一种皮损表现。假性AN主要与内分泌和代谢疾病有关，如肥胖。在过去20年，AN是一种并不罕见的皮肤病，主要是作为恶性肿瘤尤其是胃肠道腺瘤的一种皮肤标记。随着对临床的观察和病因学的研究，假性AN发病率逐年增高。Stuart等^〔1〕对1412名在校学生进行普查，假性AN发病率为7.1%。Hud等^〔2〕报道在34名成年肥胖患者中，约74%患有不同程度的假性AN。假性AN的发病机制和治疗与其它类型AN不同，应引起临床医生的注意。

二、病因与发病机制

假性AN的病因和发病机制尚不明确，可能与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗早期表现为代偿性高胰岛素血症。在不同类型的胰岛素抵抗综合征中，都发现患者伴有AN。A型胰岛素抵抗综合征是由原发的胰岛素受体基因突变造成的一种严重胰岛素抵抗综合征，临床表现为极度胰岛素抵抗，高胰岛素血症伴或不伴糖耐量减低，AN，卵巢雄激素过多。B型胰岛素抵抗综合征是指胰岛素受体自身抗体所致的胰岛素抵抗，主要表现为难控制的糖尿病，AN，卵巢雄激素过多，多数患者有系统性的自身免疫性疾病。矮妖精外貌综合征，主要表现为宫内发育迟缓，皮下脂肪萎缩，AN和重度的胰岛素抵抗。高雄激素血征和多囊卵巢主要是由于高浓度胰岛素长时间刺激卵巢的胰岛素样生长因子受体所致。肥胖、2型糖尿病、多囊卵巢综合征(PCOS)等疾病都与胰岛素抵抗、高胰岛素血症有关。Hud等^〔2〕报道伴有AN的肥胖患者血中胰岛素水平是不伴有AN的肥胖者的2倍，AN的发展与肥胖的程度呈正相关。Dunaif^〔3〕报道正常体重的PCOS患者AN的发生率是5～10%，而肥胖的PCOS患者AN的发生率是50%。还有学者^〔4〕认为AN是发生2型糖尿病的一个危险信号。总之，AN的发病与高胰岛素血症、胰岛素抵抗密切相关，与胰岛素抵抗有关的疾病相伴随。故有人认为AN是胰岛素抵抗的一个皮肤标志。胰岛素有促增殖作用，在低浓度时主要与经典的胰岛素受体结合发挥作用，在高浓度时与胰岛素样生长因子受体结合发挥作用，而人的棘层细胞和成纤维细胞都含有这两种受体。高浓度的胰岛素能刺激皮肤棘层细胞和(或)成纤维细胞过度生长，从而导致了AN的特征性皮损的发生^〔5〕。

三、临床特征

AN皮损的临床表现基本相同。开始发病时，常有皮肤色素沉着，呈灰棕色或黑色，干燥，表面粗糙，逐渐增厚，成细小的乳头瘤样丘疹，如天鹅绒样，触之柔软。当病情进展时，皮损可呈疣状或伴大的疣状赘生物形成，皮肤纹理增深增宽。皮损主要累及颈、腋窝、大腿内侧、肘、指关节、腹股沟处、肛周等部位。手掌、足底往往发生角化过度。粘膜也可累及。假性AN的好发年龄25～60岁，也可见于青少年^〔1〕，多见肥胖或皮肤较黑患者，皮损为小的色素斑和天鹅绒状增厚，多伴皮赘，以腋窝、腹股沟及阴唇多见。有的患者还伴有内分泌系统表现，如肥胖、妇女多毛、第二性征发育不全、月经紊乱等。

四、诊断与鉴别诊断

AN皮损尚无特异性的临床检出指标，目前仍以皮肤活检为其重要检查手段。AN的皮损病理变化主要是乳头状瘤形成，增厚的表皮角质层中棘皮细胞明显增多及少量黑色素细胞增生。假性AN的诊断不难，但要与其它类型的AN鉴别。真性AN的皮损可发生于新生儿、儿童或青年，临床很象豪猪状鱼鳞病，皮损为单侧或较局限，病变较轻，四肢远端不受累。混合性AN为许多综合征的一种表现，皮损较轻，很少侵犯四肢和粘膜。如Bloom综合征、Crouzon综合征。恶性AN的皮损严重而广泛，可累及四肢，色素更显著，指甲脆裂易碎，毛发可脱落。本病男女发病相似，好发于成人，几乎均伴有内脏癌，以胃肠道多见。皮损与癌同时发生占61%，癌先于皮损者22%，皮损先于癌者17%。此外，还要与以下疾病鉴别。(1)艾迪生病：皮肤、粘膜只有色素沉着而无乳头瘤样增殖，并伴有全身乏力，血压过低及其他肾上腺皮质功能减退症状。(2)融合性网状乳头瘤病：青年发病，损害好发两侧乳房间、前胸部、两肩胛间，初为黄棕色扁平丘疹，逐渐融合成网状斑片，部分表面成网状，病程慢性，无自愈倾向。

五、治疗与预后

高胰岛素血症、胰岛素抵抗在假性AN发病中起重要作用，因此，假性AN的治疗主要是改善胰岛素抵抗及降低高胰岛素血症，纠正肥胖，恢复正常体重。主要包括饮食、运动和药物治疗三方面。

1.饮食治疗：低热卡、低脂、较高碳水化合物及纤维素饮食有助于增进胰岛素敏感性，改善高胰岛素血症。肥胖者控制饮食后，体重减轻，机体胰岛素敏感性有所提高。

2.运动治疗：适当的运动可增加能量消耗，防止体重增加，促进葡萄糖的利用，增强胰岛素的效应。

3.药物治疗：(1)双胍类药物：可改善机体对胰岛素的敏感性。有人认为该药可使细胞的胰岛素受体数目增加及增加受体酪氨酸激酶活性。还有人认为该药能促进葡萄糖转运子向细胞膜转位，增加肌肉及脂肪组织对葡萄糖的吸收，减轻胰岛素抵抗。本人对一例假性AN患者予二甲双胍治疗1年，AN皮损基本消失。(2)α-葡萄糖苷酶抑制剂：该药能延缓碳水化合物在肠道的吸收，缓解餐后高血糖和高胰岛素血症。长期使用可降低血脂，降低血浆胰岛素和C肽水平，改善机体胰岛素敏感性。(3)噻唑烷二酮类药物：该药能增加葡萄糖转运子向细胞膜转位，促进胰岛素介导葡萄糖的摄取，增加胰岛素的敏感性。故又称胰岛素增敏剂。有学者对一名肥胖的高雄激素血症的AN患者进行5个月曲格列酮治疗，最后患者胰岛素抵抗有所改善，月经恢复，并怀孕^〔6〕。(4)生长抑素：有人对一例严重肥胖的AN进行了长期的生长抑素治疗，表明对改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症，减轻AN的皮损有效^〔7〕。(5)胰岛素样生长因子-I(IGF-I)该药有类似胰岛素的作用。有报道人类重组的IGF-I可以降低因胰岛素受体异常而致的极度胰岛素抵抗综合征患者的血糖、胰岛素和C肽水平。(6)血管紧张素转换酶抑制剂：其改善胰岛素抵抗的机制可能通过舒血管作用，使达到肌肉等组织的葡萄糖和胰岛素增加所致。(7)三价铬：该元素是人体必要的微量无素，机体缺铬可诱发糖尿病。无机铬增强胰岛素活性作用很小，而转变有机铬后可明显增加胰岛的活性。(8)芬氟拉明：该药是影响中枢5-羟色胺类的药物，能抑制食欲，减轻体重，还能增加外周组织对胰岛素的敏感性，并对脂质代谢有影响。

此外，皮损局部可用维甲酸霜治疗。

假性AN的患者预后较好，当体重恢复正常后，皮损可消退。

参考文献

1Stuart CA, Pate CJ, Peters EJ, et al. Prevalence of acanthosis nigricans in an unselected population. Am J Med, 1989,87:269-272.

2Hud JA, Cohen JB, Wagner JM, et al. Prevalance and significance of acanthosis nigricans in an adult obese population. Arch Dermatol, 1992,128:941-944.

3Dunaif A, Graf M, Mandeli J, et al. Characterization of groups of hyperandrogenic woman with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab, 1987,65:499-504.

4Stuart CA, Smith MM, Gilkison CR, et al. Acanthosis nigricans among native Americans: an indicator of high diabetes risk. Am J Public Health, 1994,84:1839-1842.

5Cruz P, Hud J. Excess insulin binding to insulin-like growth factor receptors: proposed mechanism for acanthosis nigricans. J Invest Dermatol, 1992,98:s82-s85.

6Elkind-Hirsch KE, Mcwilliams RB. Pregnancy after treatment with the insulin-sensitizing agent troglitazone in an obese woman with the hyperandrogenic, insulin-resistant acanthosis nigricans syndrome. Fertil Steril, 1999,71:943-947.

7Lunetta M, Di Mauro M, Le Moli R, et al. Long-term octreotide treatment reduced hyperinsulinemia, excess body weight and skin lesions in severe obesity with acanthosis nigricans. J Endocrinol Invest, 1996,19:699-703.

收稿：1998-11-10修回：1999-08-13