近年来在肠-胰岛轴生理及病理生理学的研究中发现，胰升糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)具有强力的促胰岛素分泌作用，将成为2型糖尿病治疗的新方法，是目前胃肠道激素研究的一个新热点，现就GLP-1生化、生理及病理生理学等方面的研究进展综述如下。

一、生物化学方面

1.分子结构：胰岛α细胞和肠粘膜L细胞的胰升糖素原基因位于2号染色体长臂，由6个外显子和5个内显子组成，所编码的由160个氨基酸组成的多肽即胰升糖素原(Proglucagon,PG)，含有三个主要的结构域：即胰升糖素(PG33～61)，GLP-1(PG72～108)〔即GLP-1(1～37)〕和GLP-2(PG126～158)。PG在胰腺和小肠转换后的终产物已完全确定。PG在胰腺裂解同时产生等分子肠高糖素相关胰多肽(Glicentin-related Pancreatic Polypeptide, GRPP: PG1～30)，胰升糖素(PG33～61)，插入肽-1(Intervening Peptide-1,IP-1:PG64～69)及胰升糖素原主要片段(Major PG fragment, MPGF:PG72～158)，还有少量GLP-1和GLP-2^〔1〕。而PG在小肠的转化形式与胰腺明显不同^〔2〕，很少形成胰升糖素，其氨基酸序列被包含在肠高糖素(Glicentin:PG1～69)分子内，而肠高糖素分子继续裂解为GRPP(PG1～30)和胃泌酸调节素(Oxyntomodulin:PG33～69)；同时产生等分子的GLP-1(PG78～108)〔即GLP-1(7～37)〕、GLP-2(PG126～158)和插入肽-2(IP-2:PG111～123)。分子结构分析显示人类GLP-1 80%以α羧基酰化形式存在，即GLP-1酰胺(PG78～107)〔即GLP-1(7～36)〕，少量(20%)以甘氨酸变异体形式存在，即GLP-1甘氨酸(PG78～108)〔GLP-1(7～37)〕(图1)，两者生理作用相同，因此，目前对GLP-1的研究集中在GLP-1(7～36)，而对GLP-1(7～37)的研究报道很少。GLP-1分子N端为受体结合部位，其组氨酸残基丧失，导致GLP-1完全失去生物活性，同样C端氨基酸残基丧失也会导致GLP-1生物活性明显下降。采用二维磁共振技术研究发现GLP-1由一个N端随机螺旋片段〔GLP-1(1～7)〕、两个蜗状片段〔GLP-1(7～14)和(18～29)〕和一个连结区域〔GLP-1(15～17)〕组成，其基本结构在多种动物中都相似，这一研究为临床设计制造GLP-1类似物奠定了基础。GLP-2的结构和功能目前还不清楚。

2.分泌调节：GLP-1〔主要指GLP-1(7～36)酰胺即PG(78～107)〕分泌主要受到三种因素控制：①摄入葡萄糖或混合饮食可刺激GLP-1分泌。口服葡萄糖负荷后血GLP-1增加6～8倍；摄入混合饮食后血GLP-1水平由1～10pmol/L升高到20～50pmol/L。餐后GLP-1分泌反应是迅速的，几分钟就明显升高，15～30分钟可达峰值，90分钟后回到基础水平。实验发现肠腔内葡萄糖可刺激离体小肠释放GLP-1，说明分解和未分解的糖都可刺激GLP-1分泌；葡萄糖载体和Na⁺/K⁺ATPase抑制剂可抑制GLP-1释放，提示GLP-1的释放伴随葡萄糖的转运^〔3〕。因此，在某些病理情况下如胃肠道手术后，胃排空加快，消化或未消化的食物大量快速抵达远段空肠，刺激小肠大量分泌GLP-1，血GLP-1浓度可高达100～200pmol/L。②神经调节：神经肽(胃泌素释放肽和P物质)是一类强力促进GLP-1释放的肽，可能与餐后GLP-1的迅速反应和释放有关。体外实验发现胆碱能受体激动剂能刺激大鼠肠细胞系GLP-1分泌，但给人输注阿托品并不能改变口服葡萄糖所致GLP-1分泌反应^〔4〕。动物实验的结果还不能完全解释人类GLP-1分泌的调节。Turton等^〔5〕给大鼠脑室内注射GLP-1，强烈抑制大鼠摄食，提示GLP-1通过中枢的受体抑制摄食，防止GLP-1水平的进一步升高。③内分泌调节：大鼠十二指肠粘膜产生的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(Glucose-dependent insulin-releasing polypeptide, GIP)可刺激GLP-1的分泌。Roberge^〔6〕给大鼠十二指肠输入葡萄糖或脂肪可刺激血GIP升高，同时伴有血GLP-1升高；静脉输注生理量GIP，血GLP-1升高2倍而不依赖血糖水平，说明十二指肠-空肠之间可能存在一个新的肠道内分泌环，可能是进食所致GLP-1早期分泌反应的原因之一。但给人输入生理剂量的胃十二指肠激素如胃泌素、胰泌素、胆囊收缩素、GIP、胃动素等并不能增加GLP-1的分泌^〔7〕。因此，餐后GLP-1的快速反应可能是一部分消化的营养物质迅速抵达远段小肠的结果。虽然远段小肠L细胞密度较高，但空肠也发现有一定数量的L细胞，因此，营养物质迅速抵达近段小肠是GLP-1早期分泌峰的最好解释。胃排空加速的病人，GLP-1分泌峰值更早，水平更高，且胃排空率与GLP-1分泌反应明显相关。从目前的研究还不能排除内分泌机制和肠道神经系统也参与了GLP-1早期分泌反应的调节。

图1胰升糖素原(PG)在胰腺和小肠转换示意图(数字代表氨基酸残基的位置)

3.代谢：GLP-1(7～36)和GLP-1(7～37)的半衰期及其清除率是相似的，静脉输注GLP-1的半衰期约5分钟，其代谢清除约为13ml·kg^-1.min^-1。肾脏在这一过程中起重要作用，大鼠肾切除后GLP-1的代谢率下降，而且离体灌注肾脏可有效摄取GLP-1。肾功衰竭的病人血浆GLP-1水平升高^〔8〕，提示人的肾脏参与了GLP-1的清除。最近，在体外实验中发现GLP-1在血浆中通过双肽肽酶IV作用失去N端两个氨基酸残基而被降解，而且在动物体内也发生相似的过程^〔9〕。

二、生理学方面

GLP-1(包括GLP-1酰胺和GLP-1甘氨酸)具有促进胰岛素释放的作用，其作用强度超过GIP数倍。GLP-1的作用是依赖于葡萄糖，即GLP-1增强葡萄糖介导的胰岛素分泌。在血糖正常时，静脉输注生理量的GLP-1能明显增加胰岛素分泌，但随着血糖水平下降，葡萄糖的刺激消失，GLP-1促胰岛素分泌的作用变小，此时继续输注GLP-1，血糖水平不会进一步下降，血糖最大下降幅度为1～1.5mmol/L。最近的体外实验发现，在琥珀酸二甲酯存在的条件下，GLP-1也可引起胰岛素分泌增加^〔10〕，提示GLP-1促胰岛素作用不完全是葡萄糖依赖性的。

GLP-1通过作用于胰岛β细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。运用分子克隆技术已推断出GLP-1受体的基本结构。GLP-1受体由463个氨基酸组成，人与大鼠的氨基酸序列同源性为90%，属于七跨膜G蛋白偶联超家系成员，与GLP-1的亲合力约10^-9mol/L，属于高度特异性结合。

GL-1可增加胰岛细胞腺苷酸环化酶的活性。克隆的GLP-1受体转染的各种细胞系在GLP-1刺激后可使细胞内的cAMP增加，胞浆游离钙增加，可使克隆的GLP-1受体转染的COS细胞三磷酸肌醇(IP₃)水平增加。Holz等在细胞膜电位调节中发现GLP-1与葡萄糖有协同作用。GLP-1或葡萄糖不会引起β细胞膜产生振动和/或去极化；若β细胞同时或先后接触GLP-1或葡萄糖，就会引起细胞膜振动和/或去极化。GLP-1与葡萄糖联合作用引起β细胞膜电导下降，且伴随钾离子通道关闭。GLP-1可能激活蛋白激酶A(PKA)，依次直接或间接改变钾通道的闸门特性，而葡萄糖分解产生ATP，关闭钾通道，导致膜去极化，引起钙离子通道打开，导致细胞浆钙离子浓度增加，启动胰岛素的排粒作用(图2)。

图2胰岛β细胞胰岛素分泌示意图

通过放射自显影证实，大鼠胰岛胰升糖素及生长抑素细胞也存在GLP-1受体。GLP-1可增加大鼠、猪胰腺分泌生长抑素，强烈抑制胰升糖素分泌。静脉输注GLP-1，门静脉胰岛素/胰升糖素比值升高，导致肝脏葡萄糖产生减少，血糖下降，由于葡萄糖消失率是恒定的，所以GLP-1增加葡萄糖的清除^〔11〕。GLP-1受体RNA也存在于大鼠肺、胃、肝、脑、肌肉、肾及脂肪组织中，GLP-1可增加肝及肌糖原的合成，促进脂肪组织脂肪酸合成，但GLP-1与受体结合后并不引起肌肉、肝细胞、脂肪细胞等的cAMP增加^〔12〕，说明GLP-1对胰腺外组织的作用机制不同于胰岛细胞。

输注GLP-1使其达到餐后血浆水平，能抑制五肽胃泌素介导的胃酸分泌和餐后胃酸分泌，以及胃排空和胰腺外分泌。回肠灌注生理量的碳水化合物和脂肪引起血浆GLP-1浓度明显升高，胃酸和胰腺分泌被抑制^〔13〕。可见，在空肠内存在未吸收的营养物质时，GLP-1起着抑制胃和胰腺的分泌和运动的作用，维持餐后血糖的稳定。

三、病理生理学方面

1.GLP-1与糖尿病：GLP-1分泌缺乏可能与2型糖尿病的发生有关。Nauck等报道，2型糖尿病时GLP-1分泌受损，输入外源性GLP-1能明显增加胰岛素分泌，而其他肠促胰岛素如GIP则无影响。若输注生理量的GLP-1，2型糖尿病病人餐后几乎可以不需使用胰岛素或大大减少胰岛素的用量^〔14〕，同时可消除餐后血糖的波动。给磺酰脲治疗失败的2型糖尿病病人(空腹血糖＞13mmol/L)输注GLP-1 1.2pmol*kg^-1*min^-1可使血糖恢复正常，若继续输注血糖水平保持不变。GLP-1与磺酰脲有协同作用，因此，在某些病人中联合使用两种药可能更有效。

总之，GLP-1的发现，为糖尿病性高血糖症的治疗提供了新的方法，它通过刺激胰岛素分泌，抑制胰升糖素分泌，抑制胃排空来实现其治疗作用，而且不会引起低血糖症的发作。由于GLP-1无口服制剂，GLP-1主要限制于需要使用胰岛素的严重病例。

2.GLP-1与肝硬变：肝硬变病人常有口服葡萄糖耐量下降，血清胰岛素水平升高(6倍)，是胰岛素抵抗的结果，而GIP及GLP-1也明高