石长虹等医师报道了一家系母女两人同患Wolfram综合征(又由症状，即尿崩症、糖尿病、视神经萎缩及耳聋的首个英文字母缩称为DIDMOAD综合症)病例^〔1〕。本综合征常为家族性，多有近亲通婚，家系内疾病传递分析多符合常染色体隐性遗传。石长虹医师文中家系调查未述及有无近亲通婚。因母女同为患者，似不符合常染色体隐性遗传规律。郭振奎医师的质疑是认为此家系患者可能是线粒体基因突变糖尿病。究竟Wolfram综合征是染色体基因缺陷还是线粒体基因缺陷所致，值得讨论。

许多疾病分子遗传学研究表明，一个临床遗传综合征常可由同一基因上的不同部位突变引起(等位基因异质性)，亦可由不同基因突变引起(位点异质性)。Wolfram综合征就存在此种情况。Wolfram综合征家系常有近亲通婚情况，家系内疾病传递分析提示为常染色体隐性遗传。近年应用家系连锁分析，多家学者证实在染色体4p16.1的D4S432及D4S431位点间的区域与Wolfram综合征呈高度连锁^〔2，3〕，致病基因目前尚未明确。但是，亦见到与该区DNA位点无连锁的家系，表明Wolfram综合征存在遗传异质性。

九十年代初，有学者根据本病患者的线粒体有形态及生化异常，疑及本病可能有线粒体DNA异常。1993年Rotig等报道了首例线粒体DNA 7.6kb缺失(nt6466-nt14134)伴轻度高乳酸血症的Wolfram综合征患者^〔4〕。嗣后，Bu及Rotter^〔5〕认为，染色体基因缺陷或线粒基因缺陷各自可引起Wolfram综合征外，尚可能有两个基因组缺陷共同存在的病例。后一种情况被1996年Barreutos等^〔6〕的报道所证实。氏等报道二个Wolfram综合征家系不但存在线粒体DNA多发缺失而且经家系连锁分析可将致病缺陷的位点亦定位于染色体4p16。很有兴趣的问题是染色体及线粒体基因缺陷在Wolfram综合征发病机制中的相互关系。Bu^〔5〕及Barreutos等^〔6〕认为可能是前者为因，后者为果，但尚待深入研究证实。因此，目前已知Wolfram综合征至少有两个致病基因位点，一个在染色体4p上，另一个在线粒体上。有的家系基因缺陷可能只有两者之一，但有的家系两个缺陷均可能存在。因此，对每一个Wolfram综合征患者均需进行仔细家系调查，尤其是确认家系内疾病遗传方式，如有可能尚可做家系连锁分析，并尽可能地进行有关染色体包括分子水平的检查，这样，对明确其致病基因位点所在是十分重要的。

参考文献

1石长虹，宋秀玲，孙杰. 母女同患Wolfram综合征二例报告. 中华内分泌代谢杂志， 1998，14：92.

2Polumeropoulos MH, Swift M. Lingkage of the gene for Wolfram syndrome to markers on the short arm of chromosome 4. Nature Gene, 1994,8:95-97.

3Collier DA, Barrett TG, Curtis D, et al. Linkage of Wolfram syndrom to chromosome 4p16.1 and evidence for heterogeneity. Am J Hum Gene, 1996,59:855-863.

4Rotig A, Cormier V, Chatelain P, et al. Deletion of mitochondrial DNA in a case of early-onset diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness (Wolfram syndrome, MIM 222300) J Clin Invest, 1993,91:1095-1098.

5Bu X, Rotter JI. Wolfram syndrome: a mitochomdrial-mediated disorder? Lancet, 1993,342:598-600.

6Barreutos A,Volpini V, Casademont J, et al. A nuclear defect in the 4p16 region predispose to multiple mitochondrial DNA deletion in families with Wolfram syndrome. J Clin Invest, 1996,97:1570-1576.