2型糖尿病是一种严重危害人类健康的常见内分泌-代谢疾病。尽管其发病机制尚未完全阐明，但多数学者认为胰岛素抵抗可能是其原发病因，故消除或减轻胰岛素抵抗对于其治疗具有重要意义。遗憾的是，目前对胰岛素抵抗这一发病环节尚缺乏很有效的干预手段。八十年代初，一些学者在研究降血脂药物时发现，某些具有噻唑烷二酮(thiazolidinedione, TZD)结构的化合物能明显增强靶组织对胰岛素的敏感性，这些化合物在胰岛素抵抗时具有抗胰岛素抵抗的作用，故被视为胰岛素增敏剂(insulin-sensitizing agent)^〔1〕。尽管TZD类目前尚未广泛应用于临床，但它们独特的药理特性已预示了其广阔的应用前景。本文拟对这方面的研究作一简介。

一、化学结构

TZD类中抗胰岛素抵抗作用比较显著的有：赛格列酮(ciglitazone)，又称ADD-3870,U-6328；帕格列酮(pioglitazone)，又称AD-4833，U-72，102E；英格列酮(englitazone)，又称CP-68722；曲格列酮(troglitazone)，又称CS-045；BRL49653^〔1～4〕。有人也将其统称为罗格列酮(rosiglitazone)，也称格列酮(glitazone)^〔5〕。几种TZD的化学结构如图所示。

从图中可以看出，这些药物都具有噻唑烷-2，4-二酮的基本结构，其差别仅在于噻唑烷五元环上碳原子所连的侧链基团不同。噻唑烷-2，4-二酮骨架可能为此类药物具有抗胰岛素抵抗作用所必需。侧链基团对药物活性也有重要影响，但目前对其规律尚不很清楚。

二、药理作用和临床应用

动物实验表明，TZD能显著提高胰岛素抵抗动物(如ob/ob小鼠、db/db小鼠、fa/fa大鼠、高脂饮食诱导的胰岛素抵抗鼠等)外周组织对胰岛素的敏感性。用血糖钳技术发现，给予TZD能明显增加胰岛素抵抗动物外周组织清除葡萄糖的能力，这些动物离体的脂肪和肌肉组织摄取葡萄糖的能力亦明显增加。TZD还能降低实验动物的肝糖异生^〔6～8〕。葡萄糖在外周清除增加，肝糖输出减少，故血糖下降。最近的研究还显示，投以TZD的动物在糖负荷时肝糖摄取也显著增加^〔9〕，这可能是它们降低餐后血糖的另一个原因。TZD对实验动物的胰岛素分泌没有直接影响，但由于外周胰岛素效应增加，机体对胰岛素的需求减少，故血胰岛素水平下降。TZD由于能降低β细胞的负荷而对其有“保护”作用，从而使β细胞储备功能增强，表现为β细胞分泌颗粒的增多及葡萄糖刺激的胰岛素分泌的增加^〔1，2〕。TZD对糖代谢的影响是通过增强胰岛素的效能而实现的，在胰岛素缺乏的糖尿病动物则没有明显的降糖作用^〔1〕。

TZD还降低实验动物的甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)水平，该作用是其直接抑制肝TG合成并增加外周清除的结果，而与胰岛素无关，因为在胰岛素缺乏的动物TZD虽不能降血糖但仍能降TG和FFA^〔1〕。最近的研究显示TZD对糖尿病慢性并发症也有一定的效果，曲格列酮能显著降低糖尿病大鼠尿白蛋白排泄率(510±161μg/24h vs 112±34μg/24h)^〔14〕。曲格列酮可能对糖尿病肾损害具有直接的保护作用，因为它在发挥这一作用时并不伴有血糖的下降^〔10〕。

TZD在人类胰岛素抵抗性疾病中的应用也取得了预期的结果。Olefsky等用400mg/天的曲格列酮治疗2型糖尿病6～12周，75%的病人空腹和餐后血糖下降(平均下降约35%)，这些病人的空腹和餐后血胰岛素也明显降低。这种“双降”现象表明，在人类，TZD也是通过增强胰岛素的效应而发挥作用的。用葡萄糖钳技术发现，曲格列酮治疗的病人外周葡萄糖移去率(glucose disposal rate)显著增加(约65%)而肝糖输出则降低(约17%)，证明TZD确实能提高外周组织对胰岛素的敏感性^〔1，11〕。最近，一些大样本的临床研究也证实曲格列酮能降低2型糖尿病患者的HbA₁c、血果糖胺、空腹及餐后血糖^{〔2,12,13〕}。曲格列酮也能改善2型糖尿病患者的高胰岛素血症，它可降低空腹及餐后血胰岛素、胰岛素原和C肽水平^{〔1，2，12，13〕}，使胰岛素原/胰岛素比值降低。约有1/4的2型糖尿病患者对曲格列酮无效，其原因可能是这些病人的β细胞功能严重减退，外周胰岛素效应的增加仍不足以降低血糖^〔1〕。

虽然动物实验提示某些TZD类如曲格列酮对糖尿病肾病有治疗作用^〔10〕，但目前尚缺乏这方面的临床资料，其对人类糖尿病肾病的效果需进一步研究。

糖耐量减退(IGT)是一种轻度糖代谢异常，每年约有7%的IGT转变为临床期糖尿病。IGT作为糖尿病前状态在糖尿病的防治中受到广泛重视。Olefsky等报道，曲格列酮能增加IGT患者的葡萄糖移去率及胰岛素敏感指数，并降低其空腹及餐后血胰岛素水平^〔1，4〕。据认为，曲格列酮可使约80%的患者糖耐量恢复正常，这一结果提示TZD类可能有预防2型糖尿病的作用^{〔1，2，14〕}。目前美国国立卫生研究院(NIH)已组织了一个多中心、大样本的研究以判明曲格列酮在预防2型糖尿病中的价值。

TZD对人类脂代谢亦有显著的影响。曲格列酮能降低2型糖尿病患者血TG，LDL-Ch的水平并能轻度升高血HDL-Ch^〔1，2〕，这一作用有助于改善糖尿病患者的脂代谢异常。最近有研究显示，曲格列酮能通过降低血管平滑肌细胞内Ca²⁺浓度而使血管舒张^〔15〕，临床试用亦证实它有轻度的降压作用。曲格列酮对血管平滑肌细胞的增生和移行有抑制作用^〔2〕，它还能阻止LDL和HDL的氧化^〔16〕，并能降低血胰岛素原和纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor)的水平^〔2〕，因而具有防止动脉粥样硬化的作用(脂蛋白的氧化及血胰岛素原和纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂水平的升高均是动脉粥样硬化的危险因素)。这些结果提示TZD类在X综合征的治疗中可能也有一定意义^〔1，2〕。

曲格列酮还被成功地用于其他胰岛素抵抗性疾病如多囊卵巢综合征(PCOS)和Werner综合征的治疗中。PCOS常伴有明显的胰岛素抵抗，但它与X综合征的胰岛素抵抗不同，前者的原因是胰岛素受体激活与葡萄糖转运间的脱偶联(uncoupling)。PCOS病人也有高胰岛素血症，血中过高的胰岛素能交叉激活卵巢细胞膜上的IGF-I受体，使雄激素分泌增多，产生男性化症状。曲格列酮可减轻PCOS的胰岛素抵抗而降低其胰岛素水平，故能改善其雄激素过多症状^〔17〕。Werner综合征是一种早衰性疾病，其特征是病人的四肢细长，并常有灰发、鸟样面容等。约70%的Werner综合征患者伴有胰岛素抵抗，表现为糖耐量减退及高胰岛素血症，晚近有人报道曲格列酮可明显改善此类病人的糖耐量并减轻高胰岛素血症^〔18〕。

目前的临床研究一般都以曲格列酮为对象，该药已在美国上市，商品名“复胰灵”(Rezulin)。随着制药工业的发展，相信将来还会有效果更好的TZD类问世。曲格列酮口服吸收良好，约2～3小时达最大血药浓度，半衰期约9小时。曲格列酮主要经胆汁排泄，一般不引起蓄积。曲格列酮主要用于其他降糖药控制不佳的2型糖尿病特别是对胰岛素抵抗者，它可单独使用，也可与磺脲类或胰岛素联合应用。在日本，曲格列酮最常用的给药方法是：200mg，早晚餐后各一次；欧洲多采用200～600mg顿服；美国则为200～400mg顿服。有研究表明，每日400mg的曲格列酮较200mg疗较为佳，但如每日剂量达到800mg时再增加剂量则不能再提高疗效。美国的研究显示，400mg早晨顿服或200mg早晚二次较400mg夜晚顿服效果为佳。很多降糖药物需在进餐前15～30分钟给药，这有时会给病人带来不便，曲格列酮则无此缺点，它可与食物一同服下，这种给药方法可能较空腹给药效果更佳^〔2〕。从现有的资料看，曲格列酮的耐受性很好，仅少数病人有轻度的副作用。曲格列酮的副作用可能有一定的种族差异，如日本人以恶心、呕吐、上腹痛、腹胀、腹泻等胃肠道反应为主，欧美则以乏力、头晕、头痛、恶心及呼吸道感染为主，这些症状在停药后均可消失^〔2〕。曲格列酮也可引起一些实验室检查的异常，如红细胞计数、血红蛋白及红细胞压积的下降；血乳酸脱氢酶活性的升高及肝功能异常。曲格列酮的肝损害少见且较轻微，个别病人可出现黄疸，一般认为这是一种特异体质性药物反应^〔2〕。曲格列酮不影响血糖和胰岛素之间的反馈调节，故其单独使用不引起低血糖，但若与其它降糖药联用则可因联用的药物而出现低血糖^〔1，2〕。曲格列酮一般不引起体重增加，也无继发性失效之虞^〔1，2〕。

三、作用机制

根据现代药理学理论，药物是通过细胞膜上或细胞内的受体而发挥作用的，故要深入理解TZD作用的分子机制，必须先鉴定出它的受体。近年，这方面的研究取得显著进展。Lehmann等证明，TZD可通过一种以前发现的受体——过氧化物酶体增生因子激活的受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)而起作用^〔3〕。PPAR属核受体，其配体长期未明，故被称为“孤儿受体”(orphan receptor)。PPAR有α、β(也称δ)、γ三种亚型(subtype)。BRL49653、帕格列酮等均可与PPARγ特异结合，其中以BRL49653亲和力最高(K_d=4.0×10^-8mol/L)。TZD与PPARγ的结合可产生一定的效应——调节某些特定基因的转录，这说明PPARγ确实是TZD的受体^〔3〕。一般认为，其它PPAR亚型并不介导TZD的作用。

目前对TZD受体后机制也有了相当多的认识。PPARγ是受到广泛重视的核受体，在将其确定为TZD受体以前对其调控基因转录的机制已进行了深入的研究