糖尿病发病率在我国从70年代中期的1%上升至近来的近3%。糖尿病肾脏病变在胰岛素依赖性及非胰岛素依赖性糖尿病发病中分别为30～40%与15～20%左右。在许多国家，糖尿病所致的肾病已是导致慢性肾衰的首因，在我国此趋势在一些血透中心也渐显见。

糖尿病肾病(DN)的过程在早期为肾脏体积过大，肾小球容积过多，以及肾小球滤过率过高；之后肾小球系膜细胞增生，肾小球基质积聚，尿白蛋白排泄增加；最后肾小球硬化，临床上表现为肾功能衰竭。由于早期肾脏病有关症状不多，在少量蛋白尿时也不容易被注意，因此大多数DN患者总在有明显蛋白尿或合并明显浮肿时方被觉察。遗憾的是此时的治疗往往效果很差，大多数病人2～3年后仍转入慢性肾功能衰竭。对糖尿病肾脏病变的早期认识并尽早合理治疗应成为防治本病的重点。

多数研究表明DN的发生，实际上是多种细胞因子、生长因子以及激素等对过高血糖的综合反应结果。了解这些改变为DN早期诊断及治疗的关键，晚近比较为人们所注意的有：

1.生长激素/胰岛素样生长因子(GH/IGFs)轴异常^〔1，2〕在肾脏中，GH/IGFs系统的许多成分包括GH受体mRNA、GH结合蛋白(GHBP)、IGF-I、IGF-II及其相关受体、IGF-II/甘露醇6磷酸受体(IGFII/Man-6-PR)以及IGF-I、IGF-II六种特异性结合蛋白等均存在，统称为GH/IGFs轴。近来发现这些GH/IGF及其相应的受体或结合蛋白在肾单位中呈特定部位存在，因此认为，当循环中或肾脏中GH、GHBP或IGF等与它们相应受体作用后，可以通过内分泌、自分泌或旁分泌等方式对肾单位的特殊部位作用而影响肾脏功能。也有研究发现在DN发病的各时期肾单位不同部位GH/IGF系统有不同类型的异常，因此推测在发病机制中可能有重要意义，但都仍处于实验阶段。糖尿病早期，肾脏的IGF及其结合蛋白表达明显上调。在人类及大鼠注射IGF或GH，可以立即模拟出DN的肾血流动力学，同时肾脏快速肥大。侏儒大鼠用链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病后，肾脏高滤过及小球肥大远较正常大鼠同样处理后为轻。近来应用基因工程技术^〔3〕发现表达生长抑素的糖尿病大鼠，肾小球肥大、IV型胶原mRNA表达水平等均较低，使用生长抑素激动剂奥曲肽(Octreotide)也可减轻由STZ所致肾脏病变。但是，GH/IGFs轴为何异常、对肾单位各部分影响的确切机制以及糖尿病时肾脏中这些IGF多肽究竟来自何处，并通过什么机制导致上述肾血流动力学和组织结构改变应为将来研究的重点。

2.转化因子β(TGFβ)TGFβ参与了许多细胞增生的调节^〔4〕，可以促进肾小球、肾小管细胞以及纤维母细胞等细胞外基质的积聚。在STZ诱导的糖尿病中，TGFβ mRNA及蛋白在诱导后短期即上升。在人类DN中，肾组织中TGFβ蛋白及其mRNA改变的趋向和程度与DN病变相平行。过高葡萄糖浓度、蛋白糖基化产物以及许多血管活性因子包括血管紧张素、内皮素、血栓素、血小板源性生长因子(PDGF)等也都可刺激其表达，因此认为与DN可能有密切关系。但是TGFβ是一种对细胞生长双向调节的细胞因子，其对细胞的增生刺激或抑制，除本身表达多少有关外，还和作用细胞的性质、细胞所在周期以及同时存在的其他细胞因子情况等而决定。在转TGFβ基因动物中^〔5〕，大多细胞增生处在抑制状态而不是增生状态。因此研究及判断TGFβ的结果中，必须综合全面情况而定。

3.一氧化氮(NO)^〔6〕由于NO有扩张血管作用，因此认为与异常的肾血流动力学改变有关。DN早期肾内NO合酶(NOS)mRNA表达较高，反映NO代谢加强的尿NO₂/NO₃排出增多。应用NO阻滞剂L-N^G-硝基精氨酸甲酯(L-NAME)后肾脏高滤过情况可改善，提示其中可能存在相关作用。刺激NOS可以使环鸟甘酸一磷酸(cGMP)产生而使血管扩张。除刺激NOS合成以外，cGMP产生也受其它许多生物活性物质所刺激，包括胆碱激动剂、心钠素等，但其机制与对NOS的刺激不完全相同。有实验发现在DN肾组织中，NO依赖的cGMP产生过多，仅是通过对NOS的刺激后而产生过多，对其他如胆碱样激动剂刺激反应却下降^〔6，7〕。因此，研究肾脏血管对NOS刺激异常反应的特殊性，对阐明肾脏高滤过的本质必定更有意义。在糖尿病后期，肾脏血管对NO舒张反应表现为下降，尿中NO代谢产物也多减少，因此有人认为NO已不起重要作用。由于NO有对抗某些促进细胞生长的作用，因此又有认为NO作用减弱为促进肾脏病变进展功能下降的原因。实际上近来许多实验证实若加用抗氧化措施，此时肾脏对NO扩张血管反应又恢复，因此可能不是NO产生不足，而是NO稳定性下降。研究哪些原因可以促使NO稳定性降低有可能对了解DN病变进展提供重要线索。

4.其他包括心钠素(ANP)、葡萄糖转运子(GLUT)、糖基化低密度脂蛋白等。正常情况时，ANP作用于肾脏，可以促使肾钠排泄明显增加，糖尿病时肾对ANP的这种排钠反应明显降低，致使循环中ANP水平较正常为高；过高的ANP又可加剧高滤过的形成，同时也使肾小球毛细血管通透性增加，更加剧了蛋白尿的形成。ANP受体在肾脏细胞上的分布受到蛋白激酶C(PKC)的影响^〔8〕，后者活力可被高糖浓度所抑制，研究本受体功能异常的确切原因以及和异常糖代谢关系，显然可以加深对蛋白尿形成机理更全面认识。GLUT^〔9〕为一组参与葡萄糖从细胞外以弥散方式转移到细胞内的蛋白，共有GLUT₁、GLUT₃、GLUT₄及钠依赖性GLUT等，它们在肾小球内皮及系膜细胞上均有，DN时这些部位GLUT尤其GLUT₁表达过高，致使过多葡萄糖进入细胞内，促使了细胞肥大。糖基化LDL可直接引导系膜细胞基质蛋白合成，特别是纤维联接蛋白。深入研究上述这些机制，也必然会对DN的发病有重要意义。

理论上可以从糖尿病肾活检标本中对上述细胞、生长因子等应用分子生物学方法进行测定，同时根据它们改变的严重程度以推测进展趋势。但是由于取材不便，同时，常还需细胞分离等复杂程序，才可准确判断并避免取材过程中血液对标本污染，因此仅少数单位在作探索性研究。DN早期肾脏体积的增大，可以应用X线、B超等而检出，但也因个体差异而难下定论。高滤过可以通过测定肾功能方法而检出，但常用测肾小球滤过率方法精确度也较差，因此也难以用来早期确定DN。肾穿刺病理检查观察系膜细胞的改变，肾小球体积的测定，结合血糖检查的发现对于诊断早期DN有一定帮助，但难以广泛开展。典型的基底膜病变、结节性肾小球硬化等，固然可确诊DN，但此时DN的临床表现常常足已可诊断。

微量白蛋白尿测定^〔10〕仍然是诊断DN的最简单可行的方法，它不仅有助于预测DN，同时还和许多血管并发症包括微血管、大血管密切相关。测定时必须注意(1)方法标准化，尿液留取的准确与否，常可影响结果，最好与尿肌酐同时检查，藉以矫正；(2)必须多次检查后方可判断；(3)注意同时期的血压、血糖控制情况以及血酮之有无，以便明确改变的意义。一般尿白蛋白在20～200μg/min时称为微量白蛋白尿，但晚近有研究发现在＜20μg/min的正常蛋白尿的糖尿病人，当在一定范围内(＞5μg/min)使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)仍然可以对肾脏起保护作用。因此研究在“正常蛋白尿”范围的糖尿病人，在什么范围内可取得诊断及治疗意义显然十分重要。除尿微量白蛋白测定外有人报告测定α₁球蛋白、β₁微球蛋白、转铁蛋白、内皮素等也对诊断DN及预测预后有关，这些都有待更大系列研究证实。

DN的治疗包括控制血糖、纠正高血压，特别是使用阻断肾素-血管紧张素(RAS)药物以及限制饮食中蛋白的质量等等。控制血糖以纠正代谢异常显然为治疗的关键。严重高血压的出现常为肾脏损害加剧的先兆。绝大多数研究应用ACEI不仅可控制血压，还可延缓肾病的进展^{〔10，11〕}。和其他降压药物相比，ACEI对糖尿病肾病有如下特殊优点：(1)降低肾小球跨毛细血管压力从而纠正高滤过状态，也减少了蛋白尿。近来还认为ACEI可以直接改善肾小球毛细血管的选择滤过作用，并已在人实验中证实；(2)降低系膜细胞对大分子物质的吞噬作用，从而减少了因蛋白尿导致的系膜细胞增生及小管间质纤维化；(3)促进基质金属蛋白酶降解，使已形成的细胞基质部分得以降解。ACEI的上述作用大多认为不依赖降压作用，因此即使不伴高血压的DN患者也宜应用，但大多报告在并存高血压者效果更好。关于不伴微量白蛋白尿的糖尿病患者是否要用ACEI，目前尚无定论，大多认为有明显家族史或伴有高血压者宜用。ACE基因多态性被认为与DN发生有关，在我国虽然有少量报告，但例数似不够多，还要深入调查方可定论，特别似应着重澄清DD型者与肾组织ACE的关系，以及对ACEI的反应情况。

血管紧张素受体拮抗剂在DN中也渐为人们使用，目前常用的I型受体(AT1)阻滞剂，因为不对激肽影响，所以无咳嗽副作用；同时AT1受体阻断后，较高的血管紧张素可以刺激II型受体(AT2)，后者可以有抗增生作用，因此理论上可能较ACEI更好。但是也有一些研究证明ACEI的肾脏保护作用部分是通过缓激肽作用而致，因此尚不能下定论。

钙通道阻滞剂可以快速降低血压，但一般L型钙通道阻滞剂对肾脏保护作用的效果大多不如ACEI明确，晚近T型通道阻滞剂可以降低蛋白尿，似乎有望在DN中应用。VitE有强大抗氧化作用，在实验动物中可以抑制二脂酰甘油(DAG)和PKC活力，但在临床上应用疗效并不满意。由于PKC特别是PKCβ参与了本病血管病变，晚近有多种PKCβ阻滞剂如LY333351等在STZ糖尿病大鼠应用证实有效，但尚不能临床使用。

参考文献

1Abboud HE. Growth factors and diabetic nephropathy: An overview. K