甲状腺癌根据其组织来源可以分为滤泡细胞癌和滤泡旁细胞癌。滤泡细胞癌又可根据细胞形态分为乳头状癌、滤泡癌和未分化癌。近年来随着癌基因和抑癌基因的研究深入，人们对甲状腺癌的分子发病机制有了进一步的认识。

一、甲状腺滤泡旁细胞癌(又称甲状腺髓样癌)

1.c-Ha-ras、c-myc、N-myc：c-Ha-ras是ras基因族的成员，其编码产物为P^21ras蛋白，为具有GTP酶活性的G蛋白，参与细胞信号传导，调节细胞生长、增殖和分化^〔1〕。c-myc和N-myc均为myc基因族成员，属核内转录因子，能与特殊的DNA序列结合，调控细胞的转录活性；同时参与细胞程序死亡的基因调控^〔2〕。在甲状腺髓样癌中，运用原位杂交及Northern印迹可检测到c-Ha-ras、c-myc和N-myc基因mRNA水平的增高。Roncalli等^〔3〕用针对N-myc基因产物的OA-11-803多克隆抗体进行Western印迹研究发现：N-myc的免疫反应性与甲状腺髓样癌的大小及预后相关，对甲状腺髓样癌的预后判断具有一定的临床指导意义。

2.c-ret基因：c-ret基因编码的蛋白质为截断的受体样蛋白，由胞膜外区〔包括钙粘着蛋白(cadherin)样配基结合区及半胱氨酸富集区〕、跨膜区和胞内酪氨酸蛋白激酶功能区组成^〔4〕。甲状腺髓样癌可伴发其他内分泌腺肿瘤分别归于多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasia, MEN)IIa和IIb中。在MEN-IIa中，c-ret基因点突变主要发生在第10号和第11号外显子的半胱氨酸位点^〔4，5〕；而在MEN-IIb中，c-ret基因点突变主要位于其胞内酪氨酸蛋白激酶功能区的第16号外显子内，且其发生率占MEN-IIb的95%以上^〔5，6〕。上述所有点突变均发生于种系(germline)水平，即肿瘤部位与非肿瘤部位均发生突变，故这些突变可遗传给后代。

此外，与MEN无关的甲状腺髓样癌又可分为家族性甲状腺髓样癌(familial medullary thyroid carcinoma, FMTC)和散发性甲状腺髓样癌(sporadic medullary thyroid carcinoma)。散发性甲状腺髓样癌的c-ret基因突变主要发生在体细胞水平，即只有肿瘤部位发生突变。其突变发生在第16号外显子中，发生率约为28%，其突变类型与MEN-IIb相同^〔7，8〕。FMTC的c-ret基因突变主要发生在第10号和第11号外显子中，为种系水平突变^〔9〕。

现将至1996年国际上发现的与甲状腺髓样癌相关的c-ret基因突变类型总结如下(见附表)^〔10〕。

目前国际上已经开展对甲状腺髓样癌高危人群的c-ret基因突变筛查工作，并通过区别突变发生在种系水平抑或体细胞水平来分析是否会遗传给后代。

二、甲状腺滤泡细胞癌

(一)癌基因与甲状腺滤泡细胞癌

1.ras基因族：ras基因族主要由c-Ha-ras、c-Ki-ras及c-N-ras组成。当机体发生肿瘤时，其编码产物P^21ras蛋白的第12、13及61位氨基酸可发生点突变，使其GTP酶活性下降，其下游信号传导途径一直处于兴奋状态致细胞生长分化失控^〔1〕。在甲状腺滤泡细胞肿瘤中，良性或恶性肿瘤均可有ras基因族成员的突变^〔11〕。Hara等^〔12〕发现c-N-ras基因61位氨基酸突变(glu→arg)在甲状腺乳头状癌中发生率为14.3%，其中病变局限者突变发生率为4.8%，而伴广泛转移者突变发生率为27.8%，故认为c-N-ras 61位氨基酸突变对甲状腺乳头状癌预后判断具有一定临床指导意义。

2.c-myc和c-fos：无论良性还是恶性甲状腺滤泡细胞肿瘤均有c-myc基因的超表达，其中在滤泡癌、乳头状癌和未分化癌中c-myc超表达占57%^〔11〕。c-myc的转录子多少与肿瘤的分化程度呈反比；即肿瘤越是分化不良，其c-myc的转录子就越多^〔13〕。

c-fos属核内转录因子，是激活蛋白-1(activator protein-1 AP-1)转录复合物的一个成分，常与基因调节顺序结合，启动转录过程。c-fos的转录子增加可见于60%的滤泡癌、乳头状癌和未分化癌；也可见于90%的腺癌患者。c-fos的转录子增加与肿瘤的恶性生物学行为无关^〔11〕。

(二)抑癌基因与甲状腺滤泡细胞癌

1.Rb基因：定位于13q14区，Rb蛋白的磷酸化为其调节细胞生长分化的主要形式：在细胞周期的G₁期Rb蛋白为去磷酸化状态，而在G₂、S、M期Rb蛋白为磷酸化状态^〔14〕。在甲状腺肿瘤中Rb的缺失与突变只与恶性肿瘤相关，其中最常见的基因改变为第21号外显子的缺失，在甲状腺滤泡癌和乳头状癌中Rb基因缺失或突变发生率为54.5%，而在甲状腺未分化癌中其基因缺失或突变发生率为60%^〔11〕。

2.P⁵³基因：定位于17p13区，P⁵³蛋白为转录因子^〔15〕，其生物学作用为细胞周期G₁期DNA损伤的检查点。若DNA遭受损伤，P⁵³蛋白的积聚，复制停止以便有足够的时间使DNA修复；若修复失败则P⁵³能够通过程序化细胞死亡机制引发细胞自杀，阻止具有癌变倾向的细胞产生^〔16〕。在甲状腺恶性肿瘤中P⁵³基因改变主要表现为点突变、缺失和插入，这些基因改变主要位于第5号至第8号外显子中，甲状腺滤泡癌和乳头状癌中约25%伴P⁵³基因改变，而未分化癌中伴P⁵³基因改变的发生率高达86%^〔17〕。

3.依赖细胞周期蛋白的激酶的抑制蛋白(cyclin-dependent kinase inhibitory protein)：P^21cip处于调控细胞周期G₁期的P⁵³的下游，P^21cip的缺损可以阻止P⁵³蛋白对复制的抑制作用，从而阻止P⁵³的生物学功能，在甲状腺癌中P^21cip基因的改变可表现为截断或完全缺失，其中约有10%的甲状腺滤泡细胞癌伴P^21cip基因的改变。P¹⁶能够抑制细胞周期蛋白D₁与依赖细胞周期蛋白的激酶4的结合，从而调控细胞周期。P¹⁶基因改变可见于大多数恶性肿瘤中。然而到目前为止尚未发现在恶性甲状腺滤泡细胞肿瘤中有P¹⁶基因的改变^〔18〕。

三、结语

近年来，随着癌基因、抑癌基因研究的不断深入，尤其是对细胞周期调控及程序化细胞死亡机制的进一步认识，人们已开始将细胞周期蛋白、依赖细胞周期蛋白的激酶及其抑制蛋白与肿瘤的发生联系起来，最终必将从分子水平对肿瘤的发生发展有一个崭新的认识，并为肿瘤的基因治疗奠定坚实的基础。

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