格列美脲(glimepiride,GM)是一种长效的磺脲类(SU)降糖药，由 于其每日口服一次，疗效好，安全，因此于1995年由美国食品与药物管理局(FDA)推荐用于 治疗2型糖尿病^［1］。现将GM的药理及临床研究资料简介如下。

一、化学结构

GM属SU，一般将其归为第三代SU，也有人称之为第二代SU^［2］。

化学名：1-［对位-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基 苯磺酰］-3-(反式-4-甲基环乙基)脲。异名：Hoe-490。分子量：490.6Da。分子式： C₂₄H₃₄N₄O₅S。结构式：①SU的基本结构为R₂；②第二代SU的基本结构为R₁-CO-NH-CH₂-CH₂-；③GM的结构为；④其它SU的结 构：

格列苯脲：

格列吡嗪；

二、药理作用

(一)降糖作用的机制

1.对胰岛β细胞的作用：已知SU在发挥对胰岛β细胞作用时，必须首先与β细胞表面的SU受 体 结合，然后与β细胞表面的ATP-敏感K⁺通道偶联。此通道关闭，细胞膜去极化，释放胰 岛素(Ins)。因此，SU能刺激β细胞释放Ins，从而降低血糖。不同的SU与不同的SU受体结合 ，格列苯脲是与140-KDa受体蛋白结合，而GM是与65-KDa蛋白结合^［3］，因而二者 对β细胞的作用不甚完全相同。GM与SU受体的结合较格列苯脲快2～3倍，且离解快8～9倍， 其确确机制不明^［4］。

在胰腺切除的狗、大鼠或STZ-糖尿病大鼠或阿脲(alloxan)-糖尿病大鼠使用SU后血糖并无 明显下降，说明刺激β细胞分泌Ins为GM降血糖的主要作用途径^［2］。

2.胰外作用：SU的胰外作用已基本阐明，但不同的SU其胰外作用也有差别。使用SU后血浆胰 岛素增加值(△PI)/血糖下降值(△PG)的比值常被作为评价SU胰外作用的一个指标，比值低 说明血糖下降的同时血Ins增加不多，胰外作用越强。给健康的狗投予SU，使之发生低血糖 ，血糖降低至同一水平的△PI/△PG的比值依次为GM＜格列吡嗪＜格列齐特＜格列苯脲，说 明在SU中GM的胰外作用较其它SU突出^［5］。用Ins抵抗的糖尿病动物模型KK-A^Y鼠 ，观察具有相同降糖效应的不同SU在Ins抵抗时的降糖作用，疗程为8周。结果GM组的血糖下 降40%，血Ins下降50%，糖化血红蛋白(HbA₁c)下降33%，而格列苯脲、格列吡嗪组则上述 指标变化不明显，当然这些改变的意义尚待研究。评价SU胰外作用的另一途径为测定其在脂 肪细胞、骨骼肌细胞的葡萄糖运载体4(GLUT4)的转位对脂及糖原合成等的影响。体外试验 表明，GM促进葡萄糖的摄取和利用是通过脂肪和骨骼肌细胞的GLUT4转位实现的^［5］ ，且其促进脂肪合成及糖原合成的作用为格列苯脲的近2倍^［6］。上述的非人体试验 表明GM有较明显的胰外作用。

临床研究显示在血糖下降相同的情况下，GM组的血空腹Ins及C-肽水平低于格列苯脲组 ^［7］。

总之，现有的研究资料表明GM有胰外作用，表现为可使周围组织对Ins的敏感性增加，周围 组织对葡萄糖摄取、利用增加，脂肪和糖原合成增加。

3.对胰升糖素(Glu)的影响：SU对Glu的影响是一个有争议的问题。从对离体大鼠胰腺灌注的 研究看，格列苯脲能刺激Ins、Glu及生长抑素的释放，GM有类似作用，但刺激Glu的升高不 明显，此点可能与其降糖作用发挥较快有关^［2］。

(二)对血小板功能的影响^［8］

单次投予GM，可使正常家兔的ADP诱导的血小板聚集减少。这种作用在长期口服GM组较单次 给药组更明显。STZ-糖尿病大鼠使用GM 5周后也表现出血小板聚集受到抑制。

(三)对乳酸代谢的影响^［2］

高浓度GM灌注大鼠肝脏，对乳酸的糖异生没有影响，也不影响灌注大鼠后肢对葡萄糖的摄取 和乳酸产生。

(四)对心血管系统的影响^［1］

SU对β细胞的K⁺-ATP通道起作用，可能对心脏的K⁺-ATP通道也有影响。于此，Bijstr a等对非糖尿病志愿受试者投予SU，观察前臂血管扩张剂二氮嗪(能打开K⁺-ATP通道)的反 应。结果发现格列苯脲明显抑制二氮嗪诱发的前臂血流增加，而GM和安慰剂则无明显影响前 臂血流的作用。动物试验发现GM对心律的影响较格列苯脲小；格列苯脲和格列吡嗪可使低血 压狗的血压上升，而GM的作用不明显，表明GM对心血管系统的影响极小。

三、药物代谢动力学^［9，10］

口服GM后生物利用度近100%，99%以上与血浆蛋白结合，血高峰浓度与剂量成比例关系，达 峰时间为2～3小时，且正常人和2型糖尿病病人相似。单剂量给药与多剂量给药比较，后者 未见有药物聚积的证据。进餐时口服GM，达峰时间延迟近10%。单次GM的降糖高峰为服药后2 ～3小时，降糖活性在24小时可检测到。

口服GM吸收后在肝经过氧化酶的作用转化为羟甲基化衍生物（M₁)，M₁在细胞溶质中进一步氧化为羟化产物(M₂)。GM极少以原形从尿中排 出，GM代谢后60%从尿中排泄，以M₁为主；40%经胆汁从大便排出，以M₂为主。

临床试验未发现65岁以上和65岁以下者的疗效和安全性方面有何差异。肌酐清除率(Ccr)＞5 0ml/min，20～50ml/min，＜20ml/min三组病例的GM半衰期无差别，但随着Ccr的降低，M₁ 和M₂的半衰期延长。另一方面，GM的降糖作用未显出三组间有显著性差异，但肝功能不全 者的GM量应相对小一些。

四、临床疗效^{［1，11，12］}

从已完成的5 000例GM临床疗效观察资料看，GM每日8mg与16mg的降糖疗效并无显著性差异， 但每日1mg、4mg、8mg比较，降糖作用依次增加，其空腹血糖分别下降2.4、3.9、4.1mmo l/L；餐后2小时血糖分别下降3.5、5.1和5.2mmol/L；HbA₁c分别下降1.2%、1.8%和 1.9%。

GM与格列苯脲比较，二组降糖疗效无差别，但GM组的低血糖发生率较低，为1.7%～11.0% ；后者为5.0%～14%。GM与格列吡嗪比较，二者的降糖效果相近。

虽然SU在临床上均可与Ins合用，但GM是唯一被FDA认可的可与Ins合用的SU。

五、副作用^{［1，11，12］}

GM最常见的不良反应为头晕和头痛，二者发生率均不超过2%；但应用中应警惕其它SU可有的 副作用，如过敏、对白细胞的影响、对肝功能的影响等。

六、与其它药物间的相互作用^［1］

血管紧张素转换酶抑制剂对GM降糖作用无影响，普奈洛尔使GM血浓度增加20%，半衰期延长1 5%，雷尼替丁不影响GM的分布，大量阿斯匹林使GM峰浓度增加34%。钙通道阻滞剂、雌激素 、调脂药(贝特类、他汀类)、甲状腺激素等对GM无影响。

七、临床应用^［2］

GM的适应证与SU相同，但一般应在早餐前半小时左右服用，每日1次口服，每1～2周调整一 次剂量，最大剂量为8mg。可与Ins、双胍类及α-葡萄糖苷酶抑制剂合用，也可与曲格列酮 合用。

参考文献

1，Campbell RK.Glimepiride:role of a new sulfonylurea in the treatment of type 2 diabetes mellitus.Ann Pharmacother,1998,32:1044.

2，Geisen K.Special pharmacology of the new sulfonylurea glimepiride.Arzneim Fors ch,1988,38:1120.

3，Kramer W,Muller G,Girbig F,et al.Differential interaction of glimepiride and g libenclamide with the β-cell sulfonylurea receptor.Ⅱ.Photoaffinity labeling o f a 65 Kda protein by ［³ H］ glimepiride.Biochim Biophys Acta,1994,1191:2 78.

4，Muller G,Hartz D,Punter J,et al.Differential interaction of glimepiride and gl ibenclamide with the β-cell sulfonylurea receptor.I.Binding characteristics.Bi ochim Biophys Acta,1994,1191:267.

5，Muller G,Satoh Y,Geisen K.Extrapancre