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许多证据提示，遗传因素在DN的发生中起着重要作用。临床流行病学研究发现1型糖尿病DN 的发生率在糖尿病发病15～20年内逐年升高，在25～30年后达到高峰，发病率约为30%；而 糖尿病视网膜病变(DR)却随着病程的延长而逐年升高，达60%～70%或更高［2］。糖 尿病控制和并发症试验(DCCT)结果证实DN发生率与血糖控制水平相关，但是，26%的病 人尽管 取得了良好的血糖控制，仍有尿白蛋白排泄率升高。相反，某些病人尽管多年血糖水平控制 不佳，却不发生DN［3］。Seaquist等报告在有DN的糖尿病先证者的同胞中有83%发生 DN，而无DN的先证者的同胞中DN的发生率为17%；Danish研究结果是33%比10%，Quinn等的结 果为39%比19%。DN发病率在不同种族间存在很大差异。与高加索人相比较，亚洲及美洲- 加勒比地区人种中DN发病率较高，有报告在Pima印第安人中DN发生率为60%，人群间的这种 差异可能与遗传易感性的不同有关［4］。对肾脏病理的研究结果提示肾脏本身的因 素在DN发病中起作用。Fioretto等［5］发现，1型糖尿病者患DN的肾小球病变程度相 似。换言之，1型糖尿病先证者及其同胞中，先后发生DN且基底膜增厚和系膜扩张等肾脏病 变的程度相似。1型糖尿病的DN患者因ESRD接受肾移植10年后，移植肾发生肾脏损害的程度 明显不同，且与血糖控制水平无关。该结果提示，移植肾固有的因素决定了在糖尿病状态下 肾脏损害的严重程度［6］。
一、与糖尿病病因相关的基因
1.人类白细胞相关抗原(HLA)基因区：由于发现HLA-DR4与1型糖尿病视网膜病变相关，且HL A-DR3与某 些非DN的肾脏病变相关，该基因区被认为是DN发病的候选基因，它位于染色体6q21，但大多 数研究结果显示二者间并无相关性。Doria等对133例初发1型糖尿病病例随访16～20年后进 行检测，发现与1型糖尿病相关的等位基因--与DR3连锁的0302和0201，在明显蛋白尿组、 微量蛋白尿组和正常蛋白尿组中的分布频率一致。因此，在HLA-Ⅱ类抗原位点的基因多态 性与DN易感性无关。但是，在I类抗原区有不同的情况，最近英国学者对172例无蛋白尿的1 型糖尿病的研究发现，表达I类HLA-A2抗原者比其它基因型有更高的尿白蛋白/肌酐比率(1 .53∶0.88mg/mmol，P＜0.003)。在5年的随访研究显示，发展为明显DN的病人比无 蛋白尿的病人有更高的HLA-A2频率(47%∶10%，P＜0.01)［4］。因此，1型糖 尿病的DN与HLA位点的关系有待进一步研究。
2.胰岛素基因区：该基因位于染色体11p15，大约50kb，包括酪氨酸羟化酶基因、胰岛素基 因、胰岛素样生长因子-Ⅱ(IGF-2)基因。与无蛋白尿患者相比，明显蛋白尿患者有显著 增 多的胰岛素I类等位基因纯合子(75%∶58%，P＜0.01)，纯合子者患DN的危险性增高2倍 ［7］。最近在对与5’-VNTR连锁不平衡的3’区(INS/+1140)的多态性研究中得到了 同样结果，纯合子者出现临床蛋白尿的相对危险度增加2.6倍［8］。两个不相关的 研究取得了同样的结果，证明INS区的多态性与DN发病相关。
二、与血压调节相关的基因
对高血压的流行病学调查，提示DN的易感性与原发性高血压的易感性有很大的重叠性，并提 出高血压易感基因可能就是DN易感基因的假说。Krolewski等和Barzilay等分别报告：发生D N与无DN的患者相比，DN患者的父母患高血压的比例明显升高。如果父母之一患高血压，其1 型糖尿病子女发生DN的相对危险度增加3.3倍。Wiseman等和Gall等调查发现：在1型糖尿病 和2型糖尿病患者中，出现微量白蛋白尿者其血压明显升高。最近的一个前瞻性研究显示， 在正常血压无蛋白尿的1型糖尿病病人中，出现微量白蛋白尿者其平均动脉血压明显升高， 与以前对青少年1型糖尿病患者血压的回顾性研究之结果一致［4］。
1.编码离子转运的基因：这些基因作为DN的候选基因是因为发现在发生临床DN的1型糖尿病 患者红细胞中Na/Li交换增加。在体外已观察到Na/Li交换是生理性Na/H交换的一种方式。Na /H交换调节细胞的pH值、细胞体积及增殖。已有报道Na/H转运异常与DN相关，Ng等［9 ］发现1型糖尿病患者中，有蛋白尿者与无蛋白尿者相比，白细胞内pH值和Na/H交换Vmax 均明显升高，且该异常不因细胞传代而改变。Trevisan等［10］发现，伴DN的1型 糖尿病患者其皮肤纤维母细胞培养，与无DN和非糖尿病患者相比，Na/H活性增加、细胞的增 殖加快，提示可能是遗传因素造成这种结果。Na/H交换至少有5个异构体分布于不同的组织 ，分别命名为NHE1-5， 而
NHE1占Na/H活性的绝大部分。编码该蛋白的基因位于染色体1p35-36 ，大约70kb，包括12个外显子。目前已排除NHE1基因与原发性高血压的关系，但NHE1基因在 DN发病中的作用尚未排除。Ng研究发现在1型糖尿病的DN患者中，免疫淋巴母细胞存在Na/H 动力学异常，但Doria对36例1型糖尿病患者用PCR-DGGE筛查相应的NHE1基因区，未发现任 何碱基改变，而且至今尚无NHE2、NHE3、NHE4、NHE5在高血压和DN相关的研究报告。
2.编码肾素-血管紧张素系统(RAS)的基因：
(1)肾素基因：肾素催化血管紧张素原转化成血管紧张素I，是RAS的限速步骤，该基因位于 染色体1q32，在对1型糖尿病的研究中，虽然DN和DR患者有明显升高的肾素原，但在对长病 程的1型糖尿病病例的对照研究中，Angelico未发现其与DN的相关性，到目前为止，尚无该 基因对DN发病相关的报道［4］。
(2)血管紧张素原基因：血管紧张素原基因(AGT)，位于染色体1q43-42，大约13kb。Jeunem aitre等［11］筛查了该基因5’非翻译区及其外显子，发现其M235T和T147M与原发 性高血压相关。在原发性高血压患者中，235T及147M等位基因的频率升高，但未被其它学者 的研究证实。Doria等［4］筛查了146例1型糖尿病病人，其中无白蛋白尿75例、微量 白蛋白尿30例、明显蛋白尿者41例，其235T等位基因分布三者间无显著性差异。Fogarty及T arnow在1型糖尿病的病例对照研究中未发现M235T多态性与DN发病相关。Ohno-T对2型糖尿 病的研究亦未证实M235T与DN发病相关。最近，德国学者通过对大样本的1型糖尿病(n=3 60)和2型糖尿病(n=300)的研究中未证实M235T与DN发病的相关性［12］。但美国 和法国学者报道在血糖控制不好的糖尿病患者的DN中，235T等位基因的频率明显升高。
(3)血管紧张素I转换酶基因：血管紧张素I转换酶(ACE)基因位于染色体17q23，包含26个外 显子和25个内含子，大约21kb。因ACE抑制剂能有效控制DN的发展，ACE基因作为DN的候选基 因研究最多而倍受关注。1990年Rigat［13］发现其16内含子的一个287bp的插入/缺 失(insertion/deletion,I/D)多态性，D等位基因与血浆ACE水平正相关。1994年Marre等研 究了62例微量白蛋白尿、大量蛋白尿及62例无白蛋白尿的1型糖尿病病人，显示I/I基因型 者DN发生的危险度降低。Doria等用变性梯度凝胶电泳(DGGE)，发现了该基因一个1Dde多态 性位点，共有3个等位基因(“+”、“-”、“=”)。在一组未显示I/D多态性与DN发病相关 的1型糖尿病病人中，却发现“=”等位基因频率在DN病人中明显升高，并发现“=”和D等 位基因的单倍型者其患DN的机会是其它基因型的4倍，而与高血压、血糖控制水平和肾 脏损害程度无关。Schmidt等分析168个三种基因型的有蛋白尿的2型糖尿病患者的临床过 程，发现大多数(95%)DD型病人在10年内进展为终末期肾病，且死亡率明显增加，这种基因 型对肾功能下降速度、加速向终末期肾病进展的影响，在另外几个研究中得到进一步证实 ［14，15］。Jacobsen等［16］报告ACE的I/D多态性影响ACEI对1型糖尿病肾病 患者的长期(7年)疗效，D等位基因减弱ACEI的疗效，D/D纯合子病人与I/D或I/I基因型病人 相比，其GFR下降率明显增快，且多元回归分析提示HbA1c、白蛋白尿和DD基因型独立地影响 GFR的下降。因此检测ACE基因型，可以指导临床ACEI的合理使用。
(4)血管紧张素Ⅱ受体基因：血管紧张素Ⅱ受体(AT)基因有两个亚型，即AT1和AT2。在肾脏 和血管平滑肌主要是AT1的表达，所以该受体介导了大部分血管紧张素Ⅱ的血管收缩活性。A T1基因位于染色体3q21-25，大约2.2kb。有研究发现该基因的A1166C多态性与高血压相关 。Doria等在对血糖控制不良的1型糖尿病病人研究中发现，1166C等位基因在DN患者中频率 升高。但在欧洲大样本1型糖尿病的研究中未发现AT1基因多态性与糖尿病微血管病变的相关 性［17］。
3.调节胰岛素敏感性的基因：许多胰岛素抵抗综合征的临床特点如高血压、脂代谢紊乱、增 高的冠心病危险度等在1型糖尿病的DN病人中发生率升高，且红细胞中Na/Li交换活性增加， 该现象在非糖尿病高血压中与胰岛素抵抗相关。在2型糖尿病中，胰岛素抵抗与微量白蛋白 尿发生有关。可以设想胰岛素抵抗与DN有共同的遗传基础。
胰岛素受体基因位于染色体19p13,Doria等发现该基因存在Rsal酶的限制片段多态性，在1型 糖尿病微量白蛋白尿患者中U/L基因型明显增加，在明显蛋白尿患者中U/U基因型明显增加， 但需要更多的研究证实。
三、编码肾小球组成成分的基因
