国外医学内分泌学分册2000年1月第20卷第1期

刘素彩（综述）李恩（审校）

河北医科大学生物化学教研室，河北石家庄050017

摘 要长期大剂量使用糖皮质激素会诱发骨质疏松，其机制为糖皮质激素抑制成骨细胞的增殖及分化，促进成骨细胞的凋亡，并降低其功能，使骨形成延迟并减少。它可抑制破骨细胞的产生，但是否影响破骨细胞的活性则尚不清楚；此外，它也可促进破骨细胞凋亡。

关键词：糖皮质激素骨细胞骨质疏松骨代谢

糖皮质激素已广泛用于临床，而长期大剂量使用糖皮质激素的主要副作用之一即为骨质疏松，其发病率仅次于绝经后及老年性骨质疏松而居第三位。因此，其发病机制及防治也越来越受到关注。以下就糖皮质激素诱发骨质疏松的细胞及分子学机制做一讨论。

1糖皮质激素对骨形成及成骨细胞功能的影响

成骨细胞是糖皮质激素作用于骨的主要位点。

1.1糖皮质激素抑制成骨细胞的增殖与分化

Weinstein等^[1]以皮下埋入法给小鼠泼尼松龙，27d后抽取股骨骨髓进行体外培养，发现糖皮质激素抑制成骨细胞的增殖与分化，导致成熟的、具有分泌基质功能的成骨细胞及支撑破骨细胞产生的成骨细胞数目减少。成骨细胞增殖的减少与依赖周期蛋白的激酶（CDK4，CDK5）及周期蛋白D3的表达降低有关；另外，还伴有周期蛋白激酶抑制转录水平的升高，同时与细胞从G1向S期转移有关的转录因子E2F-1和c-Myc的表达也减少，这是糖皮质激素受体介导的细胞周期停止的调节机制^[2]。通过这一机制抑制成骨细胞的增殖。一般认为，糖皮质激素还可降低Ⅰ型胶原蛋白的表达及其稳定性^[3]，使胶原蛋白的合成减少，此作用具有细胞型特异性。成骨细胞合成蛋白减少很可能是由糖皮质激素受体介导的，该受体对成骨细胞的一些基因有直接调节作用，这些基因是成骨细胞的很重要的基因，包括编码Ⅰ型胶原蛋白、骨钙素、骨桥蛋白、纤维粘连蛋白、β-1整合素、骨唾液蛋白、碱性磷酸酶、胶原蛋白酶的基因和原癌基因 c-mys,c-fos,c-jun^[4]。糖皮质的激素一方面抑制Ⅰ型胶原蛋白的合成，另一方面又以组织特异性的方式提高大鼠成骨细胞间质胶原酶mRNA的表达和蛋白酶的水平^[5]，促进Ⅰ型胶原蛋白的分解，使骨丢失增加。糖皮质激素对骨细胞功能的影响是多方面的，它还可抑制培养的胎鼠颅骨成骨细胞的胰岛素样生长因子（IGF）-ⅠmRNA^[6]及IGF-Ⅱ受体mRNA^[7]的表达，也影响胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs），升高IGFBP1、IGFBP6^[8,9]，降低IGFPB5，IGFBP3^[10]的mRNA表达，IGFBP1及IGFBP6使IGFs的活性降低，IGFBP5及IGFBP3可使IGFs的活性增加，因此，糖皮质激素通过削弱IGFs的骨形成作用而影响骨再建。

1.2糖皮质激素促进骨细胞凋亡 体内试验证实糖皮质激素抑制成骨细胞的产生，促使成骨细胞及骨细胞的凋亡^[1]，使骨细胞的数目减少。不仅如此，它还影响成骨细胞的功能，使其不能正常地募集于骨吸收部位来发挥骨形成作用^[11]，使骨形成作用延迟，从而造成骨丢失。

关于糖皮质激素对成骨细胞及骨形成的作用的研究结果基本是一致的，它通过减少骨细胞的数量，抑制其功能导致骨形成减少，并表现出骨量减少，骨形成指标降低。

2糖皮质激素对骨吸收及破骨细胞的影响

糖皮质激素对骨吸收的影响，结果常不一致，Robert^[1]和Kaji^[12]就得出了相反的结论。前者认为糖皮质激素抑制小鼠破骨细胞的产生，后者则认为促进小鼠破骨细胞前体形成破骨细胞。通过直接作用于造血胚细胞而刺激破骨细胞的形成，也可通过增强甲状旁腺激素（PTH）和前列腺素E2（PGE2）对破骨细胞的形成的刺激作用间接促进破骨细胞的形成。得到上述矛盾结果的原因可能是因为他们使用的糖皮质激素的剂量不同。前者所用的剂量为2.1mg/(kg·d)，该剂量可使动物体内糖皮质激素超过生理水平，且使用的是作用较强的合成泼尼松龙，因此抑制破骨细胞的产生；后者10^-8mol/L地塞来松，此剂量在正常生理范围内，因此促进破骨细胞的形成。生理剂量的糖皮质激素不改变成熟破骨细胞的骨吸收活性，因为在不同的细胞周期及不同的分化阶段，糖皮质激素受体表达的水平是不同的。因而，对该激素的反应及敏感性也不尽一致^[13]。而超生理剂量的糖皮质激素是否抑制破骨细胞的活性也尚无定论。糖皮质激素还可与破骨细胞上糖皮质激素受体结合，并以受体介导的方式促进大鼠破骨细胞的凋亡，使破骨细胞数目减少，从而抑制骨吸收^[14]。总之，糖皮质激素抑制破骨细胞的产生，促进其凋亡来抑制骨吸收，但整体动物试验时，骨吸收指标有的不变而有的升高，这是因为一方面不同种属动物分泌不同种类的糖皮质激素，其受体与各种糖皮质激素的亲和力也不相同，因此动物之间对糖皮质激素的反应存在差别。例如，小鼠用糖皮质激素后，其体重及性腺功能均不降低，而大鼠则会出现食量减少，体重下降，性腺功能减低。此外，尿中的骨吸收指标都是和尿肌酐相对而得到的，肌酐又与瘦体质有关，不同种属主不同情况下受试对象的瘦体质的改变是不同的，这可能是试验结果不一致的原因之一。

人类成骨细胞表达骨保护蛋白（OPG），它是一种糖蛋白，是肿瘤坏死因子受体家族的成员之一，对破骨细胞的分化起到抑制作用，糖皮质激素降低OPG在人成骨细胞的表达^[15]，说明糖皮质激素可解除对破骨细胞分化的抑制，从而促进破骨细胞的分化。这与动物研究结果不完全一致，可能是由于体外试验条件不同而造成的。另外，糖皮质激素可增强PTH诱导入破骨细胞的形成^[16]。但即使它能促进破骨细胞的产生，也不能说明它能促进骨吸收，因为糖皮南激素能否改变破骨细胞的活性，促进破骨细胞的凋亡，仍需进一步研究。人的情况是复杂的，性别，年龄，不同的原发疾病，用药方式及用药时间长短等因素都影响糖皮质激素对骨的作用，这样就使得研究结果不完全一致，有的表现出骨量减少，有的则不发生改变。因此，糖皮质激素对人破骨细胞及有吸收的影响有待进一步深入研究。

总之，糖皮质激素抑制成骨细胞及破骨细胞的产生，促进其凋亡，使骨转换降低。骨坏死的原因可能是凋亡的骨细胞的积累。成骨细胞的数目减少，功能降低，使骨形成减少，骨小梁变窄；同时，成骨细胞不能正常募集到骨侵蚀表面，使破骨细胞吸收的骨面不能被填补而造成骨丢失。另外，在骨吸收表面，并没有具有活性的破骨细胞，研究结果表明破骨细胞的数目是减少的^[17]。因此，糖皮质激素引起的骨丢失不是因加速的骨吸收本身造成的，而是由骨形成的减少及延迟引起的。

作者简介：刘素彩（1967-）女，河北藁城市人，在读博士。