中国新药杂志1999年第8卷第10期

何鹏金一马林孟祥军郑静孙丽丽吴秀霞

摘要依普黄酮是一种治疗骨质疏松的新药，其不良反应小，可长期服用，值得进一步研究和推广。

关键词：依普黄酮骨质疏松症

骨质疏松症是一种全身性疾病，其特征是骨质减少，骨组织的微结构变性，由此使得骨骼脆性增加，易引起骨折。临床上可以利用双能量X线吸收法来测量患者的骨矿质密度（BMD）以协助诊断。据报道^［1］英国每年用于因骨质疏松症引起的骨折的医疗费用（包括治疗费、药费和护理费）高达9.42亿英磅。在我国据上海地区统计，骨质疏松症在40～50岁女性的发病率为15%～30%，60岁以上则近60%。因此，寻找好的药物预防和治疗骨质疏松症具有重要的临床和社会效益。骨质疏松症的发病与许多因素有关，妇女绝经后的发病率最高，这是一种与骨形成有关的以骨吸收为特征的内分泌紊乱，常与骨更新速度有关。近年来，国外对骨质疏松症治疗药——依普黄酮做了较多的临床和药理报道，该药在国内东北制药总厂和武汉滨湖制药厂已经研制，并于近期上市^［2］。我们就1993年以后有关该药的药理和临床研究进行综述。

依普黄酮化学名为γ-异丙氧基异黄酮，它有增加骨中总钙量作用。直到1983年依普黄酮在日本被批准为骨质疏松症的治疗药物^［3］,以后依普黄酮先后在匈牙利、意大利等国上市。其结构式如下：

1药理作用

1.1作用机制有报道认为^［4］依普黄酮的结构与雌激素相似，但无雌激素活性，进入人体内却可增加雌激素的活性。它通过抑制骨质溶解、刺激骨骼生长来减少骨质的循环率，在患者体内的雌激素诱导下使甲状腺细胞分泌降钙素而抑制破骨细胞的生成。研究表明，依普黄酮对骨骼生成有直接影响，临床研究也已证实，依普黄酮能使BMD增加或维持不变，对防止骨质流失的效果十分明显。研究人员通过对依普黄酮分子机制的研究，认为代谢产物Ⅲ，Ⅱ，Ⅰ，Ⅴ 在治疗骨质疏松症起着主要作用^［5］。该项研究是通过鼠的巨噬细胞中得到的脂多糖（LPS-诱导含氮的氧化物）上进行的^［6］。也有人用X-射线衍射分析骨质的晶体结构变化而进行研究^［7］，用经过处理的β-2微球蛋白来增加破骨细胞而形成骨骼更新点的数目来研究的^［8］。不同的研究方法得到的结论基本一致。

1.2体内过程及代谢研究认为^［9］在人体内依普黄酮被迅速吸收、氧化，其中57%从尿排泄，约40%从粪便排泄，即使同时服用多种药物，依普黄酮的代谢仍无变化。在人的血清内其蛋白结合率为94%～99%，但结合过程是可逆的，其代谢产物有7-羟基异黄酮和羟乙氧羧基异黄酮等7种^［10］。

2临床应用

2.1对骨质疏松症的治疗作用为了研究依普黄酮在防止椎骨骨折以及它对患有骨质疏松症的女患者的骨密度的改善，在欧洲的许多国家正在实施依普黄酮治疗方案。例如在高加索，有460名年龄在45～75岁的绝经至少12个月的妇女，其骨密度较该年龄正常妇女低（相应数据低于0.860 cm²），此项研究的目标是验证依普黄酮能显著减少由绝经妇女的骨质疏松症所造成的骨折^［11］。另一组研究人员在149位年龄更大已患有椎骨骨折的骨质疏松症的女患者中进行，采用随机分组，用镇痛剂（补加钙1.0 g／d）和依普黄酮对照研究，经过2年共完成11个项目，结果表明，服用依普黄酮组前臂骨骨密度显著增加，而服用镇痛剂组则表现出部分骨质损失，在服用依普黄酮组中患者尿中羟脯氨酸显著下降，表明骨更新率减少，同时也观察到服用依普黄酮的患者脊骨骨折的偶发性减少了，并且骨痛和骨运动的症状有所改善。目前，该项研究已经扩展，在匈牙利和意大利的60多个医疗机构中进行，接受依普黄酮治疗的患者达2 769名，而可以接受调查的总人数达到3 132人^［12］。对患者3年零6个月的随访表明：依普黄酮改善骨更新过程，防止骨损失，与服用镇痛剂的人有明显不同^{［13，14］}。其他相似的研究也支持上述观点^［15］。除与镇痛剂的对照研究以外，研究人员也进行了依普黄酮与复合激素疗法对照研究，以证明依普黄酮及复合激素疗法对防止绝经期妇女骨质损失的影响。患者随机分配，单用依普黄酮组和 β-雌二醇和依普黄酮合用治疗组，结果短期治疗（12d）低剂量的雌二醇经皮给药合用依普黄酮联合治疗骨质疏松症不能增加依普黄酮的抗骨更新能力，并且不能对绝经期妇女的骨质疏松症发挥更大的抑制作用^［16］。研究人员通过依普黄酮和鲑鱼降钙素对骨质疏松症的治疗对照研究表明，依普黄酮较鲑鱼降钙素更能抑制骨质损失^［17］。意大利的研究人员通过研究198人椎骨密度（VBD）低于年龄匹配的正常绝经期妇女，其中有134名妇女接受了2年治疗，通过使用安慰剂进行对照，所有患者服用钙1.0 g/d以用于合成钙糖，结果表明：只有依普黄酮治疗组对骨外翻率有抑制作用，而药物反应的激烈程度二者相似，根据患者的自我感受和对剩余的药品差值估计中，依普黄酮治疗群体中有92.5％和92.8%的患者在2年的治疗中服药量超过80%。这个研究也说明，在低骨质的绝经期妇女中有依普黄酮的损失^［18］。有关依普黄酮与骨钙素和 β-骨化二醇单独和联合用药治疗方案也在实施中^［19］。

2.2依普黄酮的其他用途前面提到低剂量的雌二醇和依普黄酮联合用药和单独使用依普黄酮对妇女绝经期的骨质疏松症治疗意义不大，但研究人员发现这种联合用药却有希望成为治疗绝经期妇女与妇女更年期综合征的新疗法^［20］。研究人员通过对83名妇女进行多用途研究，采用安慰剂加安慰剂、安慰剂与雌激素合用和雌激素与依普黄酮合用的方法，第1组前臂矿物质减少，12个月后减少1.7%，第2组在前6个月不变，但12个月后比正常值减少1.4%，第3组1年后则明显增加5.6%。研究人员发现在每一组已做了生化标记的骨质流通方式均未产生重大变化，但在接受雌激素与依普黄酮联合治疗6个月的妇女中，可明显减少烦躁不安和更年期综合征。因此，研究人员认为，该联合疗法可以成为治疗妇女综合征的新方法。另一篇报道认为，依普黄酮对耳硬化症的治疗有重大影响^［21］。研究证实依普黄酮能够使前列腺素E₂的活性降低并提高胶原酶的活性，同时又能够使前列腺素E₂在合成胶原质中的诱导能力下降，所以依普黄酮正在试用于治疗耳硬化症。

3不良反应

大量临床试验证实，口服依普黄酮不良反应发生率低,且耐受性良好。在与镇痛剂的对照实验中，接受依普黄酮2年治疗中，不良反应的发生率与镇痛剂基本相近，主要表现为胃肠道不适，前者占14.5%，后者为16.5%。在一项研究中，40人服用依普黄酮，12个月左右有4例出现轻微胃痛现象，其他方面不良反应未见报道。

作者单位：何鹏金一马林孟祥军沈阳医学院，沈阳 110031

郑静孙丽丽吴秀霞东北制药总厂研究院

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