天津体育学院学报1999年3月第14卷第1期

何玉秀

摘要肥胖病因学研究是当前非常热门的研究领域。随着现代分子生物学技术的迅猛发展，有关肥胖病因的分子生物学研究也进展很快。该文对第8届国际肥胖学术会议上报道的有关UCPs、Leptin及OB－R研究做一简述。

关键词：肥胖 解偶联蛋白 肥胖抑素 OB受体 分子生物学

脂肪是保证人体正常生理功能的组成成分，但体内脂肪积累过多会造成肥胖。以往人们对肥胖的认识仅限于营养状况问题，并没有把它视为一种疾病。随着大量流行病学研究结果的报道，使人们越来越清醒的意识到肥胖是一种普遍存在的严重危害人类健康的疾病。目前肥胖的全球流行趋势，使它成为当今世界所面临的严峻的公共健康问题。专家们认为肥胖是一种常见的、明显的、复杂的代谢失调症；是一种可以影响整个机体正常功能的生理过程。随着现代分子生物学技术的迅猛发展，人类对肥胖病因的研究更为深入，更为广泛，这为人类努力寻找防治肥胖、提高全人类健康的有效方法提供了保障。

1 人类肥胖的复杂性

肥胖从根本上讲是食物相对摄人量与能量消耗间平衡失调的结果。造成机体能量失调的原因非常复杂。人体正常体重的维持有赖于体内存在的体重负反馈调节，在体重负反馈调节环路中，即在体重调节点（存在于中枢）与摄食和组织代谢的联系环路中，任何一个环节出现问题，都将导致调节结果的改变，而发生肥胖。

2 肥胖病因的UCPs研究

近年来发现，在部分肥胖病人中，其进食量并不多，而且体力活动量亦不算少，但其体重和脂肪量并不下降，究其原因是与机体产热功能受损有关。现已明确，人体内不仅存在着作为脂肪储存库的白色脂肪组织（WBT），也存在着被认为是产热器官的棕色脂肪组织（BAT）。BAT不象WBT那样分布广泛，其仅分布于肩胛骨间、颈背部、腋窝部、纵隔及肾周围，受交感神经纤维支配。其细胞膜上含有β₃肾上腺受体，β₃受体是介导儿茶酚胺调节热量平衡和静息代谢率的主要受体。BAT细胞内还含有丰富的线粒体。通常线粒体氧化磷酸化的偶联相当不完全，尤其是在BAT细胞内的线粒体中，存在氧化磷酸化解偶联机制，此机制与线粒体内的一种特异的解偶联蛋白1（UCP₁）有关。1997年Enerback等人的研究肯定了UCP₁在寒冷环境导致产热的作用；Patsch等发现肥胖人比正常人内脏脂肪UCP₁的表达明显减少^［1］，但人类基因分析发现UCP₁在人类体脂量和体重控制中仅有较弱的作用。最近，与UCP₁有高度同源的UCP家族成员UCP₂和UCP₃被克隆。UCP₂在不同组织中广泛表达，如WBT、骨骼肌、心脏、肝脏、肾脏和免疫系统（巨噬细胞）；而UCP₃主要在骨骼肌中表达。目前对UCP₂和UCP₃的研究主要集中在它们是否是调节产热的中介或以脂肪为燃料的底物调节子。

2．1UCP₂和UCP₁参与饮食诱导产热

Collins等人对UCPs基因表达水平是否受营养的调节进行了研究，发现高脂饮食可选择性地增加肥胖胰岛素抵抗小鼠WBT的UCP₂表达和BAT的UCP₁表达，但未见UCP₃表达水平的变化。提示饮食诱导产热的作用可能包括WBT的UCP₂激活以及经典的BAT的UCP₁动员^［2］。Fleury等人（1997年）对UCP₂的染色体基因位点研究，以及对高脂饮食肥胖抵抗小鼠的UCP₂mRNA的测试，也提出了UCP₂在饮食诱导产热方面起作用。

2．2UCP₂和UCP₃参与基础产热和调节产热

对UCP₂和UCP₃参与基础产热和调节产热的研究，集中在不同干预条件下对脂肪组织的UCP₂和骨骼肌的UCP₂和UCP₃表达水平的测定上。研究发现节食可降低小鼠UCP₂mRNA的表达水平，据此有学者认为UCP₂可能是肥胖和能量消耗调节的待选基因；Stenlof等研究认为，UCP₂参与人类体成分和能量消耗的调节，人类低静息代谢率（RMR）与低水平UCP₂mRNA水平有关^［3，4］；Bouchard等人（1997年）也发现，与人类UCP2和UCP3连锁的遗传标记与RMR之间有很强的连锁关系。但另一项人类研究发现，UCP2基因的Ala55Val多态性与身体成分和基础代谢率无关。Collins等人对高脂饮食肥胖和糖尿病小鼠的遗传学基因连锁分析发现，小鼠的肥胖基因和糖尿病基因与UCP3／UCP3连锁^［2］。目前对骨骼肌UCP₃的研究报道较少，UCP₃基因突变在肥胖和／或II型糖尿病的发展中起作用的可能性正在调查。

骨骼肌UCP₂和UCP₃是底物利用的待选基因？还是肥胖和能量消耗调节的待选基因？对此问题Dulloo等人的研究给出了答案^［5］。他们测试了大鼠体重变化的三个阶段（饥饿降体重阶段、低体重维持阶段、低脂再饲增体重阶段）的骨骼肌UCP₂和UCP₃mRNA的表达水平以及整体产热量。结果显示，在大鼠体重变化的三个阶段，其整体产热量都明显降低，但每个阶段的骨骼肌的脂肪利用明显不同，骨骼肌的UCP₂和UCP₃mRNA表达水平的变化也不相同。饥饿降体重阶段，UCP₂和UCP₃mRNA表达水平增加，脂肪利用也增加；在随后的低体重维持阶段，UCP₂和UCP₃mRNA表达水平及脂肪利用不变；低脂再饲增体重阶段，UCP₂和UCP₃mRNA表达水平及脂肪利用都降低。椐此作者提出，骨骼肌UCP₂和UCP₃是底物利用的待选基因，而不是肥胖和能量消耗调节的待选基因。UCP₃可能是一些调节底物氧化以增加能量消耗来治疗肥胖的某些药物的一个新的有效靶子。虽然UCPs家族参与基础产热和调节产热，但对它们已知的和新发现的生化及生理功能还有待于进一步阐明。

2．3UCPs基因表达的调节

基于目前研究结果，提出有很多调节因素控制UCPs的表达，如肥胖抑素（Leptin）、糖皮质激素、甲状腺激素、选择性β₃肾上腺受体，β₃AR）激动剂和游离脂肪酸等。Konstantinia等的研究结果显示，Leptin对摄食和BAT的UCP1mRNA表达发挥作用，即抑制摄食，增加UCP₁mRNA表达水平，此作用不依赖于糖皮质激素的存在^［6］。选择性β3AR激动剂能通过增加BAT的UCP₁产热作用，来防治啮齿类动物肥胖和胰岛素抵抗。Daniel等发现PPAR核受体的脂激活子刺激培养的脂肪细胞的UCP₂表达。甲状腺激素和交感兴奋都刺激UCP₁和UCP₃的表达，使机体利用脂肪增加，产热增加^［3］。交感兴奋刺激UCP₁和UCP₃表达可能是运动减肥机制的一部分。寒冷或体力活动时，交感神经兴奋性增强，神经纤维末梢释放的去甲肾上腺素量增多，通过β₃AR介导，使BAT及骨骼肌细胞内游离脂肪酸经氧化磷酸化解偶联途径分解产热，从而决定机体的代谢水平。基因是否影响β₃AR功能呢？β₃AR的不感丢失基因突变在许多人群中流行，具有Trp64Argβ₃AR（第64位的色氨酸由精氨酸取代）的个体，其脂肪分解受到一定程度的抑制，从而使体重增加，体脂堆积^［7］。Trp64Argβ₃AR与中心型肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血压升高、BMR降低等有关联，但也有研究持相反看法。目前认为Trp64Argβ₃AR对肥胖以及与肥胖有关的症状有中等程度的影响。WBT的β₃AR功能低下，也能减少脂肪分解，使脂肪积累增加。总之，现有的一些研究结果支持这样一种假设，即环境作用、食物能量可利用性以及内分泌状态可通过调节UCPs来改变体温和能量分配。

3 肥胖病因的Leptin及OB－R研究

3．1Leptin是连接外周与中枢的饱感信号

神经中枢体重调节点与组织能量储存和代谢状况之间的信息交流是如何进行的呢？脂肪淤积理论认为，中枢神经系统调节体内脂肪储存量，可能通过血液循环中某种脂肪代谢产物与下丘脑相互作用控制能量平衡。长期以来人们对于传入的信号物质一直都不清楚。直到1994年底鼠和人类的OB基因克隆^［8］，以及OB基因产物—肥胖抑素（Leptin）的发现，使人们惊奇地认识到Leptin是连接外周与中枢的饱感信号。Leptin的发现被誉为是本世纪肥胖病因学研究的重大突破。Leptin仅在脂肪细胞中产生，其分泌后，以游离或结合的形式存在于血液中，经血液循环进入脑内（下丘脑），与其受体（OB－R）结合，作用于中枢网络，调节摄食行为和能量平衡。血清Leptin浓度与脂肪组织成正比，即随体脂增加而增加。

Leptin为脂肪组织和脑中枢之间提供了激素联系，通过调节摄食行为、代谢、自主神经系统以及能量消耗间的互相配合，来控制啮齿类动物和人类的脂肪储存。有实验研究表明，使用一个月重组的人类Leptin可以使瘦人和肥胖人的体重降低、身体成分发生改变。体重降低是由于体脂的减少，而瘦体重保持不变^［13］。目前认为Leptin可通过三种途径调节机体的脂肪沉积。①通过几种脑机制（NPY、CRH、POMC）作用于能量平衡的调节，如降低食欲，减少能量摄取，增加能量消耗。