国外医学老年医学分册1999年7月第20卷第4期

南京医科大学生理学教研室（210029）

秦海强综述 陈启盛审校

摘要 本文结合阿尔茨海默病研究的新进展，对引起阿尔茨海默病的病因及可能的发病机理进行综述。从基因学说、胆碱能学说、钙代谢紊乱学说、铝中毒学说、自由基损伤学说、代谢紊乱学说以及其它学说等不同的角度进行归纳，重点在于目前研究较多，进展较快的基因学方面。

关键词 阿尔茨海默病/病因学；基因；胆碱

阿尔茨海默病（AD）是中枢神经系统一种常见的退行性疾病，临床上以记忆减退、认知障碍、人格改变为特征。其病理特征是神经元内的神经纤维缠结和细胞外的老年斑（或称神经斑），皮层动脉和小动脉的血管淀粉样变性以及神经元数量的减少。至今，AD确切的美国和发病机理仍不清楚，世界各国的科研工作者对此进行了积极的探索，提出了不同的假说。

1 基因学说

分子生物学的进展，为人们研究DA提供了新的手段，并取得了许多突破。目前，已经发现了4种与AD有关的基因，可以解释约50%AD患者的病因^[1]。

1.1 APP基因与早发性家族性AD（FAD）

APP蛋白是β-淀粉样物质（Aβ）的前体蛋白，是一种广泛存在于全身诸多组织细胞膜上的跨膜糖蛋白，Aβ位于APP的疏水部分，在细胞膜内部，APP通过降解生成Aβ，Aβ具有很强的自聚性，形成以后如不能及进清除，则很快形成极难溶解的沉淀。目前，已确认APP基因位于第21号染色体的长臂上。APP基因的缺陷与早发性FAD有关联的证据是：（1）Down综合征患者成年后无一例外地出现AD的病理改变，则Down综合征也是21号染色体异常引起的。（2）发现约1/4的家族性AD病人有APP基因突变。（3）APP基因突变的动物模型，表现出与人AD类似的病理和临床特征，如大脑内局限性Aβ沉积、行为障碍及痴呆症状出现的早晚与年龄相关等^[2]。推测其中的发病机理，这些突变使APP基因第717位密码子改变，其所编码的Val被Ⅰle、Gly或Phe所代替，APP蛋白在细胞膜内的Val被更具有疏水性的氨基酸所代替，减弱了APP和膜和结合，致其异常分解为Aβ而发生沉淀，也可能是APP基因的突变破坏了它的合成调节机制，产生高浓度的APP，再降解为Aβ。

1.2 载脂蛋白E（apoE）基因与迟发FAD及散发AD（SAD）

APP基因的突变只能解释一小部分早发FAD，而占发病大多数的SAD和迟发FAD均未找到APP基因的突变。1990年Duke大学遗传流行病学家发现AD与19号染色体遗传标志连锁，其后在结合apoE的研究时发现apoE基因定位于19q13.2，与所推测的基因在同一区域^[3]，对AD脑组织做免疫组化分析，老年斑和神经纤维缠结中存在apoE。从此，人们把研究重点投向了apoE基因。

ApoE在中枢神经系统由星形细胞、巨噬细胞或小胶质细胞合成^[4]，在周围神经系统由胶质细胞和雪旺氏细胞合成。脑中apoE mRNA的含量丰富，仅次于其在肝中的含量，apoE的量约占可溶性细胞外蛋白总量的5%。实验发现，apoE能够增加老年斑等对轴突的损伤力^[5]。apoE的类型取决于其3个等位基因ε2、ε3、ε4的存在与否，这3个等位基因分别编码apoE2、apoE3和apoE4蛋白，因此，apoE的表型有6种类型，分别为apoE2/2、apoE3/3、apoE4/4、apoE2/3、apoE2/4、apoE3/4。含有等位基因ε4的个体海马体积明显减少，且ε4频率与迟发FAD和SAD的发生显著相关^[6-7]。apoE4与Aβ亲和力最强，因而可能是apoE4和Aβ结合而导致AD。Frangionc更进一步推测，在脑中存在着利于Aβ溶解的apoJ和利于Aβ沉淀的apoE的平衡，一旦apoE水平升高，则可导致Aβ大量沉积，形成斑块。关于神经纤维丝的形成，目前认为，apoE2或apoE3能与Tau蛋白结合形成复合体而减少其磷酸化使微管保持稳定性。相反，apoE4不能与Tau蛋白结合，使其磷酸化增加，抑制微管的装配及完整性，促进成对双螺旋丝的形成而导致神经纤维缠结^[8]。值得注意的是非所有的迟发FAD和SAD患者都带有等位基因ε4，提示他们还受着其它基因或环境因素的影响^[9]。

1.3 早老素-1（PS-1）基因与AD的关系

1992年Schelenberg等进行基因链锁研究时发现，早发性FAD的一个相关基因位于第14号染色体上，并定位于14q24.3，后来人们将其命名为PS-1基因。在中枢神经系统，PS-1蛋白主要集中在海马、皮层或下脚内^[10]，它是一个整合蛋白，至少含7个疏水跨膜结构区和6个亲水环。PS-1蛋白对于神经元的发生和存活是必需的^[14]。目前至少发现了35种PS-1基因突变与早发性AD有关，PS-1基因突变的转基因动物模型中Aβ的含量较对照组明显增高，其中的机理可能是PS-1基因突变的细胞在一定条件下产生了过多的Aβ或发生Aβ清除受阻^[12]。

另外，最近的研究发现，PS-1基因的多态性与SAD有关，在PS-1第8外显子的3'端存在等位基因1（16位核苷酸是A）和等位基因2（该核苷酸是C）。有研究表明，PS-1内含子1/1基因可能是SAD发病的另一个独立危险因素^[13]。但也有人对此引提出异议，吴晓东等^[14]认为中国人群中AD与PS-1的基因类型并无关联，提出PS-1基因与AD的关联可能具有人群或种族差异。

1.4 早老素-2（PS-2）基因对AD的影响

1995年，St George和Sherrington等学者分别发现了位于第1号染色体，1q31-34上是另一个与AD相关的基因PS-2。PS-2蛋白也是一个膜蛋白，与PS-1蛋白有很高的同原性（67%），尤其在跨膜区域（84%）。PS-2蛋白的正常生理功能尚不清楚，但变异的PS-2基因可引起细胞凋亡^[15]。有研究发现，PS-2上游的启动子不含有TATA或CAAT盒，而是富含有几个GC区^[16]，其与AD的关系尚待阐明。

2胆碱能学说

在70年代初，Deutsch等发现胆碱能系统与记忆的形成和储存有关。随后国内外研究证实AD病人脑脊液和脑组织中乙酰胆碱合成酶即胆碱乙酰转移酶活性、乙酰胆碱酯酶的活性及乙酰转移酶活性、乙酰胆碱酯酶的活性及乙酰胆碱合成、释放、摄取等多种胆碱能系统的功能均有缺陷，形态学也证实在胆碱能神经元集中的部位有严重的缺失及变性^[17]。从而提出了AD的胆碱能损伤学说，该学说认为，脑内特异的神经元缺失引起了AD。但是在痴呆的另一种类型即血管性痴呆中也发现了上述类似的变化，因此目前认为，中枢乙酰胆碱系统功能缺陷可能并非AD的特异性病理变化，任何原因引起的痴呆，均有可能造成中枢胆碱能系统功能障碍，而中枢胆碱神经功能障碍很可能是各种不同类型的痴呆发病机理中共同的或最终的联系。

3钙代谢紊乱学说

有报道，钙营养缺乏或钙吸收障碍能导致AD的发生并对此提出了解释，钙营养缺乏或钙吸收障碍导致血清钙降低，维生素D₃合成减少，甲状旁腺激素分泌增多，使细胞内的钙向外转移，细胞外钙的增加容易发生钙沉积，而细胞内钙的减少影响了细胞的正常代谢，导致APP的异常裂解和神经纤维缠结的形成^[18]。另外，血清钙低还影响到细胞的通透性、细胞间相互作用以致干扰细胞的生长发育，特别是低钙可使血清中过氧化脂质水平升高，自身基生成增加，这些均可以使神经细胞发生变性，促进AD的发生，发展。

4 铝中毒学说

近20-30年，有学者提出了铝中毒学说，AD病人的血清和脑中铝的含量高于其他类型的痴呆及同龄对照组^[19]。铝在脑内的以硅酸盐的形式存在于脂褐素颗粒中^[20]，能够促进Aβ的沉积和神经纤维双螺丝的形成，其中的机理可能是大脑内铝含量的增高，在一些关键反应取代了镁，阻断了磷酸化反应的可逆性，蛋白质的代谢发生紊乱，引起了个体的记忆功能减退和大脑内局部特殊物质的沉积^[21]。但是有些人的实验结果与此相反，认为AD病人的血清和脑中铝的含量并不比正常人高^[22]。目前对此学说尚存在较大分岐。

5 自由基损伤学说

衰老过程中，神经元细胞膜上的不饱合脂肪酸被氧化而产生大量自由基。自由基可以损伤细胞膜、细胞器和酶的功能并使DA发生突变、交联、单链断裂等结构和功能的改变。在AD病人尸检中发现，脑组织中脂质发生严重过氧化，自由基生成增加，细胞核和线粒体的DAN损伤，其中线粒体的DNA损伤更为严重^[23]。但究竟AD病人脑中自由基增加是引起AD的病因还是AD发病过程中的结果，目前尚无定论。

6 代谢紊乱学说

线粒体电子传递功能障碍、兴奋性氨基酸过度刺激或胰岛素受体失敏，使大脑能量和糖代谢紊乱，可以发生以下变化：（1）产生过多的自身基并对自由基等毒性物质的敏感性增加。（2）乙酰辅酶A生成减少，但碱合成乙酰胆碱受阻。（3）氧化磷酸化减低，机体激活蛋白激酶，使Tau蛋白转变为双螺旋丝的结构。（4）ATP生成不足，APP蛋白难以插入细胞膜内部，异常裂解为Aβ^[24-25]。这些均促进AD的发生。有资料表明，糖代谢下降40%以上，就可促进Aβ的沉积。测定AD病人脑的局部耗氧量和糖代谢率，均发现有不同程度的下降，与上述的推论相一致。但是有人对此提出异议，认为脑的血流量和能量降低是继发于脑萎缩等病理改变的结果。