一、前言

骨质疏松症是系统性的骨骼疾病，其特征是低骨密质和骨组织微结构退化，从而造成脆性以及对骨折的易感性增加。骨质疏松症是世界范围的一个主要的健康问题，并随着时间的推移在逐渐严重。骨质疏松症影响2500多万美国人^［1］。美国对骨质疏松症患者每年的健康保健花费近130亿美元；其花费中超过三分之二的比例可以归因于髋骨折^［1-3］。在下半个世纪，髋骨骨折在世界许多地区的患病率都将增长1倍^［4］。尽管大多数文献认为骨质疏松症是受遗传因素和环境因素共同影响，但是其基因识别远远落后于环境因素的确认。

二、骨矿物质密度(简称骨密度)与骨质疏松症

以前的流行病学研究牢固地确立了低骨密度是骨质疏松性骨折的唯一最重要的危险因素^［5-7］。研究表明，骨密度是骨质疏松症的一个非常可靠的中间表型^［5，8］。低骨密度是决定骨质疏松性骨折的一个最重要的危险因素。实际上，骨密度为临床上对骨质疏松症给出的定义奠定了重要的基础。1994年，世界卫生组织为骨质疏松症给出了具有重大意义的临床标准：当骨密度或骨质含量的值比同性别的年轻成人的平均值低至少2.5个标准偏差时(即T值≤2.5)，则诊断为骨质疏松症^［9］。因此，研究骨密度的遗传学会为骨质疏松的病因学提供新的线索和内容。

三、骨密度和骨质疏松症的主要环境决定因素

骨密度是同时由获得骨质峰值的速度和随着年龄增长而造成的骨损失的速度两个方面共同来决定的。影响骨质峰值的获得或骨损失的速率的环境因素包括：

人口学因素：(1)年龄是骨折强大的危险因素。许多类型骨折的发病率在年龄50岁以后大约每5年增长1倍^［10］。(2)亚洲或高加索人种通常被认为具有发生骨质疏松症的较高的风险^［11］。(3)女性是骨质疏松症的危险因素。(4)身高，体重和体重指数是在多个解剖学部位的骨密度的显著的决定因子^［12］。

饮食因素：(1)维生素D和钙的摄取在发育过程中对骨密度有强大的影响，并且也影响在生命晚期骨损失的速率和骨折发生的风险^［13］。(2)维生素K的摄取会显著地降低对年龄进行调整以后的髋骨折的相对危险性^［14］。(3)蛋白质的补充可以预防骨损失^［15］。(4)咖啡因的消耗与骨密度呈反比例关系^［16］。

健康行为因素：(1)吸烟在男性^［17］、停经前^［18］和停经后女性^［19］中均与低骨密度相关。另外，吸烟者与非吸烟者相比，对钙的吸收会减少^［20］。(2)饮酒在适度的范围内会增加停经后妇女的内源雌激素和促进降钙素的分泌，从而帮助维持骨密度^［14］。然而，慢性酒精滥用与骨密度的减少显著地相关^［21］。(3)体育锻炼：尽管体育锻炼在成年人中，并非强有力地影响骨密度青春期期间的锻炼活动，其与钙摄取的交互影响以及性腺足量而来的作用会强有力地影响骨质峰值的达到^［22］。此外，通过对每周锻炼的小时数进行测量表明，体育锻炼是全部骨骼骨密度的显著的决定因素^［23］。

激素：激素既影响骨质峰值的获得也影响骨损失的速率。最关键的激素是性类固醇。当血清中雌二醇或睾酮的浓度低于特定水平时，快速而且持续的骨损失将会发生^{［24，25］}。在男性中，睾酮的损失与骨损失相关^［26］。最近的证据显示17β-雌二醇的浓度在男性中对骨质的维持至关重要。同时，生育史与髋骨折相关^［27］。最后，在青春期以及之后发生生长激素获得上的缺陷也会引起骨质减少^［28］。

生育因素：骨密度与月经与初潮年龄^［29］，停经时间^［12］，月经失调^［30］和经产数都有相关性。

四、与骨密度和骨质疏松症有关的生物学通路和候选基因

在过去的几年中，许多证据提示存在五条主要的对骨质疏松症的遗传易感性起决定作用的生物学通路。参与这些生物学通路的特定的基因可以被列为骨质疏松症的候选基因。以下我们根据文献中的报道将这些通路分别地进行阐述：

(1) 钙的内环境稳定：钙内环境稳定的维持是骨的矿化作用的一个重要的方面。这条通路上的主要候选基因包括：维生素D受体基因，降钙素基因，降钙素受体基因，和钙感觉受体基因。因为维生素D通过作用于维生素D受体而调节钙的内环境稳定。所以维生素D受体基因已经被作为是骨质疏松症的候选基因而被广泛地研究^［31-33］。

(2) 激素功能失调：激素功能失调被不断增加的临床和实验室证据证明在决定骨密度中扮演实质的角色。这条通路上的重要的候选基因包括雌激素受体1基因和类胰岛素生长因子1 基因^［34-37］。

(3) 成骨细胞和破骨细胞的发育和调节：骨代谢的平衡是受骨生成细胞(成骨细胞)和骨吸收细胞(破骨细胞)的活性来维持的。以前的研究揭示了在这一通路上有四个主要的候选基因：白介素6基因，白介素1受体拮抗剂基因，肿瘤生长因子Betal基因，和人类alpha2-HS-糖蛋白基因^［38-41］。

(4) 软骨基质代谢：大量证据表明软骨基质代谢在对骨密度的决定中起关键作用。主要的候选基因包括：胶原I型alphal (COLIA1)和alpha2(COLIA2)基因，胶原II型alpha1(COLIIA1)基因，胶原酶(MMP1)基因和组织蛋白酶K(CTSK)基因^［42-45］。

(5) 脂蛋白代谢： ApoE是低密度脂蛋白受体的配体并且为血管骨血脂和维生素K^［46］的运输提供便利^［47］。 ApoE有三条常见的等位基因：ApoE2，ApoE3和ApoE4^［48］。其中，ApoE4等位基因与骨折风险的增加显著相关^{［49，50］}。

五、双生子方法应用于骨密度方面的研究

同卵双生子从一个单一的受精卵发育而来，因而共享100%的基因组。异卵双生子在遗传学角度来看与非双生子的兄弟姊妹没有差别；异卵双生子平均地讲共享50%的基因组。双生子的相似程度可以通过等级内相关系数或双生子和谐率来测定。根据Falconer的方法，遗传率(h²)可以用同卵和异卵双生子等级内相关系数之差的两部来估计。1997年，我们在安徽省安庆市望江县与岳西县收集了129对双生子。为了区分同卵和异卵双生子，我们用8个多态性很高的微卫星标记进行了同卵双生子的鉴定。结果表明，在所调查的人群中，前臂近端骨密度的遗传率为0.52，前臂远端骨密度的遗传率为0.57^［51］。在美国开展双生子研究的结果显示，前臂近端骨密度的遗传率为0.40，前臂远端骨密度的遗传率为0.74。由此比较可见在不同的人群中因为存在不同的遗传与环境因素的影响，所以对相同的表型来说其遗传率具有群体特异性^［51］。

六、在中国女性中前臂骨密度的社区基础上的研究

安徽省安庆市位于长江北岸，人口580万人。其中9%为城市人口，91%为农村人口。由于地形闭塞，长期缺乏便利的公共与私人交通工具，安庆的农村居民长期以大家族集居，人口相对稳定且比较同质。我们对安庆市594名年龄在20～79岁之间的女性进行了流行病学调查^［52］。研究表明，近端前臂骨密度的平均值为0.71±0.10 g/cm²，远端前臂骨密度的平均值为0.32±0.07 g/cm^2［52］。年龄与体重指数是影响骨密度值的两个最强的因素。这两个变量能够说明远端前臂骨密度方差的33%和近端前臂骨密度方差的44%^［52］。我们这项研究结果具有3 个方面的意义：(1)证实了外周双能X光吸收比色法是一个可靠和高精度的方法，适合于在偏远地区的中国人群进行大规模的测量筛选；(2)确证了年龄与体重指数是决定前臂骨密度两个重要因素；(3)发现了近端与远端骨密度的值的相关性随着女性年龄的增加而增加。我们的研究建立了第一个中国大陆女性前臂骨密度的数据库，并且非常清楚地显示了骨密度是连续分布的变量。

七、前臂骨密度的家族聚集性研究

我们在1994～1997年于安徽省安庆市的望江、太湖、宿松和岳西四个县展开了大规模的社区流行病研究。所调查的人群包括409个核心家系， 其中每个家系包括4名家庭成员：父亲、母亲和两个孩子^［53］。结果表明，在对环境因素调整之后，父亲，母亲及第一个同胞子女的近端(或远端)前臂骨密度值均与同一个家庭中的第二个同胞子女的相应值显著相关。我们进一步对数据进行了多重logistic回归分析。首先定义第二个同胞子女的近端(或远端)前臂骨密度的百分比预测值，若在第二个同胞子女群体相应分布的最低10%区间内，则认为他(或她)具有非常低的近端(或远端)前臂骨密度。对父亲、母亲和第一个同胞子女，通过其骨密度百分比预测值与所对应的群体的骨密度百分比预测值的中值相比较来定义“高”和“低”。结果显示，当父亲、母亲的近端前臂骨密度百分比预测值的均值，以及第一个同胞子女的相应值都低时，第二个同胞子女具有非常低的近端前臂骨密度的比值比为5.3(95%置信区间：2.0～14.5)^［53］。当父亲、母亲的远端前臂骨密度的百分比预测值的均值以及第一个同胞子女的相应值都低时，第二个同胞子女具有非常低的远端前臂骨密度的比值比为4.3(95%置信区间：1.6～12.