骨密度(bone mineral density,BMD)是决定骨强度的主要因素之一，能够预测骨折发生率，用于诊断骨质疏松，它受营养、锻炼、遗传、激素水平及其他因素的影响，其中遗传因素是BMD的主要影响因素。家系调查^［1］发现大约46～62%的BMD是由遗传因素决定的。澳大利亚Pocock等^［2］报道，在单卵双生子间BMD的相关系数为0.71～0.92，而双卵双生子间BMD的相关系数为0.33～0.50。双生子研究结果显示^［2-4］，峰值骨量(PBM)的60%～80%是由遗传因素所决定的。虽然还不能完全排除环境因素对这些研究的影响，如双生子间，家庭成员间，常有相似的生活习惯，处于类似的环境中，可能过高估计了遗传因素的影响，但毫无疑问，BMD明显受遗传因素的影响，且几乎可以肯定是由多个基因所控制。而这些基因的确认，则是骨骼生物学上的重要课题。以下就此方面的研究情况作一简要综述。

1维生素D受体(Vitamin D receptor,VDR)基因

1992年，Morrison等^［5］首次报道VDR基因限制性片段长度多态性(restrict fragment length polymorphism,RFLP)与血清骨钙素水平相关；1994年，他们进一步研究报道，作用于澳大利亚妇女BMD的遗传效应中，大约75%可以由VDR基因多态性来解释，VDR基因的b等位基因对应于较高的BMD^［6］。随后，世界各地迅速报道了各自人群的VDR基因多态性与BMD的关系。并且引发了人们对BMD的遗传因素的研究兴趣。

1.1VDR基因多态性与BMD的关系

美国Salamone等^［7］的研究表明VDR基因多态性与绝经前妇女的BMD相关，Fleet等^［8］对绝经前的83例白人和72例黑人妇女的研究结果表明，VDR基因多态性与PBM关联；黑人BMD显著高于白人，但基因多态性的分布频率并无不同。芬兰Viitanen等^［9］也报道VDR基因多态性可以预测PBM。日本Tokita等^［10］对414例女性和74例男性的研究结果表明，日本人VDR基因多态性的分布与高加索人的显著不同，但仍与BMD相关联，Bb基因型的BMD较bb型的低5.3%。中国大陆赵氏等^［11］首先报道了来自北京的202名汉族妇女的情况，认为VDR基因多态性与BMD有一定的关联。Krall等^［12］报道，在229例绝经后的美国妇女中，BB基因型的股骨颈BMD值最低。

但是，美国Hustmyer等^［4］对双生子的研究，Alahari等^［13］对绝经前妇女的研究，法国Garnero等^{［14，15］}对189例绝经前和268例绝经后妇女的研究结果，均未发现VDR基因多态性与BMD有关。

Lim等^［16］对朝鲜人，Tsai等^［17］和闫氏^［18］对中国台湾和沈阳市人群进行了研究，结果发现3组人群VDR基因多态性的分布与高加索人的显著不同，不同基因型之间的BMD值差异不显著。

1.2VDR基因多态性与骨量丢失的关系

Krall等^［12］，对229例绝经后的美国妇女进行2年的跟踪研究，显示BB基因型的骨量丢失率最大。但法国Garnero等^［14］对绝经后妇女的研究，未发现VDR基因多态性与骨量丢失率有关。

1.3VDR基因多态性与骨代谢指标的关系

Tokita等^［10］对414例女性和74例男性日本人的研究显示，Bb基因型的骨钙素和骨碱性磷酸酶水平较bb基因型高20%～32%，1，25(OH)₂D水平高，血钙水平低，BMD值则是Bb型低于bb型。

法国Garnero等^{［14，15］}的研究，未显示血清钙，磷，全片段甲状旁腺激素，25(OH)D，骨钙素，骨碱性磷酸酶，Ⅰ型前胶原羧基端前肽，尿胶原吡啶交联N末端肽，脱氧吡啶酚，胶原吡啶交联C末端肽与VDR基因多态性相关。Tsai等^［17］对中国台北155例男性和113例女性的研究，也未发现VDR基因多态性与骨代谢指标有任何关联。

1.4VDR基因多态性和药物治疗的反应

Krall等^［12］对229例绝经后美国妇女的研究显示，补钙能显著减少骨量丢失，BB基因型较bb型的反应更加明显。日本Matsuyama^［19］等均报道，不同VDR基因型对1α(OH)D₂治疗的反应不同，bb型最为敏感，而Bb型或BB型的反应很小或无反应。bb型是日本人中最为普遍的基因型，而日本人群对1α(OH)D₂具有良好反应，这是一个非常有趣的现象。

Torres等^［20］对34例肾移植患者进行跟踪调查发现，3个月后，腰椎BMD下降，与VDR基因多态性无关；但从此到移值后12个月时，腰椎BMD部分恢复，且bb基因型显著高于Bb型或BB型。

这些研究结果提示，VDR基因多态性与钙、Vitamin D、BMD之间可能存在某种因果联系，具体的生理作用机制有待进一步研究。

上述几个方面的结论尚未一致。分析其原因，可能有以下几个方面：

1)基因多态性的分布不同

Tokita等^［10］、Lim等^［16］、Tsai等^［17］对日本人、朝鲜人、中国人的研究表明，他们的基因频率(B/b)分别为：12/88、8/92、4/96；Tokita等^［10］、Salamone等^［7］、Garnero等^［14,15］及Uitterlinden等^［21］报道的澳大利亚人、美国人、法国人、和荷兰人的结果为：41/59、40/60、45/55、41/59，与亚洲人的显著不同，提示VDR基因多态性可能不是亚洲人，尤其是中国人BMD的主要遗传基因。

2)环境因素

除了遗传因素外，BMD尚受许多环境因素的影响，如雌激素水平，锻炼，钙摄入量，抽烟等。而许多遗传相关性研究，并没有对此作了充分的考虑。

3)对象的选择

在抽取研究对象时，去除有影响骨代谢的疾病史或药物史者，可能会影响遗传效应的正确估计^［22］。另如，在Drall等^［12］的报道中，排除有非创伤性骨折史或胸腰椎有压缩性骨折的对象，就可能过低估计了遗传效应。

4)样本量

当样本量太小时，会使较强的相关性不能达到显著性水平，Nguyen等^［23］认为样本量至少应达到200～250例。结合基因分布频率的不同，在不同的国家，作VDR基因多态性分析时，所需样本量应该是不一样的。

5)其他基因的影响

BMD受多个基因的调控，在不同的人群，可能会有不同的基因调节修饰VDR基因的表达效果^［22］。

Ultterlinden等^［21］推测，VDR基因邻近可能连锁存在其他影响骨代谢的基因。至于何种基因则有待进一研究。

6)基因的表达

基因经过复制、转录、翻译等过程，表达为相应的蛋白质，及至调节BMD，过程复杂，受许多因素的影响。

总之，从近两年的研究结果来看，VDR基因多态性可能不是BMD的主要遗传因素，但不可否认，它与BMD相关，尤其是与PBM相关。骨量丢失率、骨代谢生化指标受环境因素的影响较大，与VDR基因多态性的关系较小。在不同的人群中，VDR基因多态性的分布不同，可能起不同程度的作用。

2雌激素受体(estrogen receptor,ER)基因

雌激素缺乏是绝经后骨质疏松的重要致病原因，从而，ER基因也被认为是影响BMD和骨质疏松发生的候选基因之一；对于ER基因多态性与BMD的关系，也有不少的研究报道。

日本Kobayashi等^［24］研究小组对238例绝经后妇女ER基因RFLP与腰椎、全身BMD的关系的研究，发现各基因型BMD值大小呈：PP＜Pp＜pp、XX＞Xx＞xx，但差异无显著性。英国Keen等^［25］对129例绝经前和104例绝经后妇女的研究显示，ER基因RFLP与BMD、骨量丢失均无相关性。中国黄氏等^［26］报道，237例绝经后妇女ER基因RFLP与BMD相关，但修正混杂因素后，差异并不显著。

日本人^［24］、中国汉族人^［26］、英国人^［25］的ER基因分布频率(P/p)分别为：45/55、42/58、51/49，它们之间的差异不显著。

目前看来，ERG-RFLP与BMD的关系极不肯定，仍有待于更深入广泛的研究。

3其他基因

除了上述论及的基因，其他编码生长因子，细胞因子，钙调激素和骨基质蛋白等基因均是影响BMD的候选基因，例如PTH基因，降钙素基因，白介素6基因，白介素1β基因及VDR基因翻译起始位点多态性等均已有研究报道，近来较多报道Ⅰ型胶原α1链基因Spl结合位点多态性同BMD和骨质疏松症有关^［27-29］，不过韩国Han氏等^［30］报道该位点在朝鲜人中未见RFLP位点。它们均尚需在样本量更大的，不同种族、区域的人群中予以进一步研证实。

骨质疏松症作为一个多基因病，在人群中存在大量的遗传异质性及表现模拟(phenotyping)，它可能是处于若干较小作用力的基因控制之下，而不是处于有较大作用力的少数基因的控制，且不同种族间，控制基因不同。正如前所述，影响BMD和骨质疏松发生的候选基因的确认工作，取得