骨质疏松症(Osteoporosis)早在19世纪初就已经被德意志病理学家同骨软化症、纤维性骨炎等代谢性骨病等一起使用，当时因缺乏有效的检测手段，未能明确定义。Osteoporosis的基本意义是：osteo是“骨的”，poro是“孔”，sis意思之一是“状态”，所以osteoporosis最初的意思是“骨多孔症”；1941年Albright^［1］针对正常骨，骨软化症，纤维性骨炎，骨质疏松的特点，基于骨质疏松多发生于绝经后妇女的事实，在JAMA杂志上发表了题为：“绝经后骨质疏松症及其临床特点”的文章，首次明确了骨质疏松症的概念。基本内容是：成骨降低，类骨形成及钙、磷沉积少，骨矿质、有机质的比例与正常骨无差别，组织学可见骨小梁变窄、变薄、中断，推知骨量减少。成为当今骨质疏松症定义的基本内核。1996年WHO定义：骨质疏松症是一种全身代谢性骨病，其特点是骨量减少和骨组织的微细结构受损，因而骨的脆性增加，易于发生骨折。

骨质疏松症分为继发性骨质疏松和原发性的骨质疏松。前者病因明确，容易治愈，临床病例较少；后者病因不明确，临床患者较多，治愈较困难。在人类所患的疾病当中，原发性骨质疏松症发病率最高，被称为是无声无息的流行病。绝经后女性骨质疏松发病率可高达25%～50%，并随着年龄增大发病率增高，绝经20年以上者可达53.62%～57.89%，平均为56.76%^［2］。由于绝经后女性骨量的急剧变化，骨质疏松好发于绝经后女性，所以绝经后骨质疏松已成为原发性骨质疏松的同义语。为维护老年女性的健康，提高她们的生命质量，防治骨质疏松是非常迫切的。雌激素是女性的主要生殖激素，对骨代谢起着重要的调节作用，下面，对雌激素与骨质疏松的关系做一论述。

1雌激素水平降低是绝经后骨质疏松发病的首要因素

男女共同的生理现象之一是随年龄增加骨量减少，但女性与男性相比，骨峰值低且有绝经史，绝经后骨量丢失显著，易患骨质疏松和引起骨折；与女性相比，相同年龄的男性这种现象较少。本世纪40年代Albright就提出骨质疏松发病与雌激素水平降低有着密切的关系，称之为绝经后骨质疏松。雌激素水平降低，对成骨细胞的刺激减弱，是最重要的原因。他对27例自然绝经妇女和10例人工绝经妇女进行对比观察发现：从绝经到脊柱变形，前者平均9.5年，后者平均13.4年，两者间差异无显著性，提出老化因素并不是骨质疏松发病的主要因素，而雌激素水平降低才是其发病的首要因素，并首先提出雌激素可用于防治绝经后骨质疏松症^［1］。这一科学的论断，在当时引起了广泛关注，为绝经后骨质疏松病因、发病机制及治疗的研究开辟了新的航程。后来，人们进行了大量的实验证明了这一观点。随着生物化学的进步，各种检测手段的提高，用放射免疫分析的方法测定血中雌激素水平已成为事实，从而揭示了雌激素水平降低与绝经后骨质疏松发病的必然联系(图1)。有人对绝经后妇女(自然或人工)给以雌激素替代治疗，可降低骨质疏松的发病率，有效地预防骨质疏松性骨折。80年代初精确测定骨密度方法已成为现实，外源性雌激素抑制骨吸收，降低骨的重建率，可阻止绝经后妇女骨量丢失已得到证实。雌激素补充疗法还可以保持腰椎、髋部、前臂等的骨量，可减少全身各部位骨折发生危险约50%。动物实验也证明这一点，切除大鼠卵巢，血中雌激素水平显著降低，并出现骨质疏松病理变化，该法已成为制造绝经后骨质疏松症动物模型的有效方法。

图1 骨质疏松的病因－雌激素缺乏和钙不足

2雌激素是维持骨吸收和骨形成平衡的重要因素

骨骼成熟后，在一生中仍不断进行更新与改造，这就是骨再建。骨再建过程是旧骨的吸收，新骨的形成的复杂过程。主要有两种细胞在发生作用：一种是通过分解代谢促使骨质吸收的破骨细胞，一种是通过合成代谢促进骨形成的成骨细胞。正常的骨再建过程有赖于这两种细胞作用的平衡。在骨表面同时存在着破骨细胞和各个分化阶段的成骨细胞，无论在组织学上，还是在功能上都做为一个生理单位发生作用，这一系列的细胞群被称为基本的多细胞单位(basic multicelluar unit,BMU)。任何一种可以改变破骨细胞活性和成骨细胞分泌能力的因素均可对骨的再建产生深刻的影响。雌激素对维持骨吸收和骨形成的平衡具有着极其重要的作用。雌激素属类固醇激素，通过细胞内受体发挥作用，随着免疫学、分子生物学的进步，1980年就有人针对雌激素对骨代谢的影响提出：在骨骼中一定有雌激素受体的存在，并且于1986年运用分子生物学的方法，分离出了雌激素受体，大大推进了人们对雌激素与骨代谢之间关系的认识。根据高敏感度雌激素结合位点检测方法的引入，进一步在成骨细胞上发现了雌激素受体的存在。1987年Gray等人首先在体外培养的成骨细胞上发现了雌激素受体^［3］。揭示了雌激素作用于骨的靶细胞，可直接作用于成骨细胞。1988年Komm和Erikson在蛋白水平和mRNA水平上证明了成骨细胞中雌激素受体的存在，并发现雌激素对成骨细胞的作用是通过调节骨基质蛋白(酸溶原胶原蛋白等)、细胞因子(TGF-β等)和转录因子(孕激素受体等)的产生来实现的^［4］。与其它类固醇受体一样，雌激素受体上也有雌激素结合域，雌激素直接扩散入核内与雌激素受体结合而发挥作用。实验证明17β-estradiol能促进成骨细胞的增殖和胶原的合成，经雌激素刺激后，成骨细胞Ⅰ型胶原mRNA水平提高一倍。1991年Oursler等人在鸡的破骨细胞及从人的巨噬细胞得到的破骨细胞上发现了雌激素受体的存在，并同时证明了雌激素与破骨细胞上的雌激素受体相应答有抑制骨吸收的作用^［5］。1996年Mano等人在兔的破骨细胞上用高纯度的方法得到了雌激素受体，并发现兔的破骨细胞上存在着大小不一的雌激素受体，雌激素对兔的破骨细胞的作用是抑制蛋白水解酶的产生和骨吸收^［6］。以上从体外细胞培养发现雌激素具有直接刺激成骨细胞和抑制破骨细胞的机能。所以，雌激素水平降低导致骨形成抑制、骨吸收亢进。但从骨代谢整体来看，雌激素缺乏的骨质疏松是骨形成和骨吸收都亢进的高转换型骨质疏松，雌激素能同时抑制两者的代谢转换，维持骨密度。

3雌激素与骨代谢过程中细胞因子的关系

3.1骨形成过程中雌激素的作用与细胞因子的关系。

雌激素对骨的作用，经典的观点认为是通过钙调节激素间接地作用。雌激素对甲状旁腺素(PTH)、维生素D、降钙素(CT)等激素的分泌及其作用也有重要影响，但是仅通过间接作用来说明雌激素对骨的作用太局限。1989年Takano-Yamamoto等人用切除卵巢的方法成功地造成大鼠双侧股骨部分骨量丢失的模型，然后对其中一侧股骨持续局部注射17β-estradiol后，该侧股骨中破骨细胞数量减少，成骨细胞数量及松质骨骨量增加^［7］，这一实验说明雌激素对骨具有直接作用，这种直接作用不是通过钙调节激素等全身因素的作用来实现的。目前，雌激素对骨的直接作用，特别是通过各种细胞因子等局部因素的作用及其作用机制受到重视。

自从1988年Komm和Eriksen证明了成骨细胞中有雌激素受体存在之后，Ernst发现外源性雌激素可促进大鼠成骨细胞产生IGF-I(insulin-like growth factor-I)，由于IGF-I的产生增强，使雌激素受体过度表达；还发现雌激素能促进成骨细胞中TGF-β(transforming growth facfor-β)的产生^［4］；表明这些生长因子对骨形成都有促进作用，所以在雌激素能增加骨量的作用中至少有一部分作用可能是通过这些生长因子的产生，促进骨形成来实现的(图2)。体外细胞培养也发现：雌激素的作用促进成骨细胞中生长因子的产生；在体内，雌激素促进骨形成的作用也已被证实，其作用机制尚不清楚，所以，进一步阐明雌激素与生长因子间的关系，是揭示雌激素促进骨形成过程作用机制的关键。但另一方面，当雌激素缺乏时，骨吸收、骨形成都处于亢进状态，那么雌激素缺乏时，是否存在骨形成障碍?如果存在其程度与骨量减少的关系如何?目前尚不明确，大量事实证明，无论是整体实验，还是体外细胞实验，都发现雌激素对骨形成有促进作用；但是，大量临床实验也证实，绝经后女性雌激素水平降低时，骨吸收亢进的同时，骨形成也亢进，说明体内存在着一种复杂的调节系统(包括整体的和局部的)，目前尚不清楚，是今后研究的重点。

图2 绝经后骨质疏松症的病理生理

3.2骨吸收过程中雌激素的作用与细胞因子的关系

雌激素缺乏，骨代谢转换亢进，但骨吸收超过骨形成，从而导致骨量减少；此时补充雌激素，骨量减少明显受到抑制。实验表明，雌激素缺乏，骨髓单核细胞分泌IL-1(interleukin-1)和间质细胞分泌IL-6都增多^［8］，可见IL-1和IL-6对骨吸收有促进作用。雌激素缺乏，局部细胞产生骨吸收性细胞因子与骨吸收亢进的关系见图3。

图3 细胞因子和雌激素对破骨细胞的形成及骨吸收的影响

Pacifici等人对绝经后骨质疏松患者末梢血中的单核细胞进行培养，48小时后从培养液中检