【中图分类号】R681

The advances in treatment for osteoporosis

Zhu Jianmin, Wu Ye, Zhou Qin

【Key words】osteoporosis; fluorides; phosphates; aged

随着人口老龄化，骨质疏松症发病率在不断地增加。美国约有1400～2500万人患有骨质疏松症，患骨质疏松性骨折者超过800万。骨质疏松症目前尚无行之有效的治疗手段，本文就目前治疗方法及进展综述如下。

1氟化物

60年代氟化物开始应用于临床，此前人们发现饮用氟化物含量较高的水者其骨密度也较高^〔1〕。氟化物作用机制是取代骨晶格中羟基的氢原子，形成氟羟磷灰石。在体外，氟化物可使溶液中氟羟磷灰石结晶变得更大更稳定。在体内，氟化物可能促进骨母细胞增殖，延长生命周期，增加细胞内酶的活性^〔2〕。其他研究显示，体外暴露在氟化物中的成骨细胞活性和增殖并不增加，但在体内至少可使骨形成增加，从而认为氟化物的体内作用是复杂的、间接的，可能需要通过一些生物辅助因子(biological cofactors)发挥作用^〔3〕。

氟化物临床应用具有两大优势：(1)氟化物是非专利品，且价格低廉；(2)每年可明显地增加脊柱骨密度(BMD)5%～10%以及松质骨BMD 10%～20%。研究显示，长期使用氟化物可导致新生小梁骨的不良连接(poor connectivity)，从而增加皮质骨松度(porosity)，引起非脊柱骨折增加。这一点很重要，因为人骨80%是皮质骨，松质骨仅占20%，且骨70%强度与皮质骨有关。即使在椎体，由于皮质骨承担着50%的强度，氟化物增加松质骨量，减低骨折发生率的作用可被其增加皮质骨松度所抵消。因此，氟化物减少骨质疏松性骨折作用尚难确定^〔3〕。

尽管大剂量(75 mg·d^-1)速释氟化钠可增加BMD，但并不减低骨折发生率。有人采用小剂量(＜38 mg·d^-1)氟化钠，其骨折率为24%·a^-1；当剂量增至38～59 mg·d^-1时，其骨折率为30%·a^-1；若剂量达到60 mg·d^-1时，其骨折率可达45%·a^-1，而未治疗组骨折率为50%·a^-1～80%·a^-1。由此可见，氟化钠的适宜剂量为30～50 mg·d^-1。许多报道认为，小剂量氟化物缓释剂型似乎更有效，且副作用也减少，如单氟磷酸盐(monofluorophosphate)。有人认为，小剂量氟化物可刺激、大剂量则抑制成骨细胞活性和骨钙化。此外，为了减少氟化物增加皮质骨松度作用，有人主张每年停药2个月，将治疗周期由12个月改为14个月。也有人认为，氟化物宜短期使用，长期使用(＞5年)可使骨强度和骨量减低^〔4〕。

氟化物治疗期间发生骨折的原因包括：(1)对氟化物无反应，这可能与其生物利用度、吸收及骨亲和性有关；(2)年龄过大；(3)治疗前已有多次骨折；(4)治疗初期BMD很低^〔3〕。

2双磷酸盐

双磷酸盐为P-C-P结构，能抵御生物酶解作用。在体外，双磷酸盐与羟基磷灰石有很大的亲和力，能减低新的晶粒形成，也能减少已形成晶粒的溶解和裂解，在体内的作用尚不清楚^〔2〕。

双磷酸盐实际上是一类骨转换抑制剂，对成骨和破骨细胞均有抑制，在发挥抗骨吸收作用的同时也抑制骨的形成和钙化。使用较多的产品为羟乙膦酸盐(etidronate)，其抗骨吸收特异性较差。最近研制的新产品都具有较高的抗骨吸收特异性，副作用也明显减少，依次包括阿仑膦酸盐(alendronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、利塞膦酸盐(risedronate)和氯膦酸盐(clodronate)等,其中帕米膦酸盐(pamidronate)有针剂，静脉注射1次，可持续3个月。大剂量羟乙膦酸盐(10～20 mg·kg^-1)长期连续使用(6～18个月)可引起骨折发生率增高和骨软化，一般主张小剂量(7 mg·kg^-1或400 mg·d^-1)和周期性给药(2周/月)。双磷酸盐尤其适用于绝经后第1个5年或高转换,也或废用性骨质疏松症。连续使用2年以上脊柱BMD增加3%，股骨颈BMD增加1%，其中给药初6个月BMD可增加2/3，治疗2年以后BMD增加甚微。有人报道，羟乙膦酸盐治疗初期骨折发生率＜10%，对照组则为70%；治疗后期(15年)骨折发生率高达50%，对照组则为15%。这可能是由于骨转换被长期抑制之故，从而容易引起疲劳性骨折。也有人报道，双磷酸盐仅可增加脊柱BMD，而对其他部位和皮质骨均不敏感。此外，双磷酸盐在治疗骨质疏松中具有镇痛作用^〔5,6〕。双磷酸盐的副作用包括肾脏、血液和肝脏的毒副作用、胃肠道副作用以及免疫抑制等^〔3〕。

3雌激素

在美国，雌激素治疗已被广泛地用于绝经后骨质疏松症，但在亚洲和欧洲则很少使用。全身所有骨骼对雌激素均有反应，其作用机制可能与其他类固醇激素一样，即通过骨细胞核内特异受体作用于DNA，控制mRNA的合成^〔2,3〕。

雌激素为绝经后骨质疏松症首选药物，其治疗的时间选择存在着不同意见。有人主张早期使用，因为5%～10%周围骨和15%以上的轴位骨是在绝经后第1个5年内丢失的。研究显示，75岁以上采用和不采用雌激素治疗BMD是相同的。有人主张＞65岁才使用，因为此时仍可使BMD增加，尽管她们基础BMD都很低^〔3〕。

雌激素治疗有人主张大剂量，因为大约30%妇女用常规剂量仍有骨丢失，只有在大剂量雌激素下才能维持BMD，尤其是股骨颈BMD。也有人主张雌激素治疗应从小剂量开始，并在数月期间逐渐加量，直至达到0.625 mg·d^-1或出现乳房触痛为止。还有人主张连续使用小剂量(0.15～0.3 mg·d^-1)。有关研究显示，雌激素治疗剂量因人而异,必须调整到适宜剂量为止。例如吸烟患者需用大剂量，肥胖患者则用小剂量。此外，雌激素治疗时间及其剂量的确定应以BMD为标准而不是年龄^〔7,8〕。

接受雌激素治疗5年以上的妇女，其乳腺癌的发生率约增加20%，但绝经后妇女死于心血管病的人数是死于乳腺癌的10倍，而雌激素治疗则可使心血管病病死率降低50%。目前雌激素剂型很多，包括片剂、针剂、鼻腔喷雾剂、皮肤贴膏、皮肤涂膏和皮内埋植剂等，而肠道外给药则可避免上述副作用^〔1,2,7〕。

研究显示，骨质疏松症导致骨折的BMD阈值脊柱为1.0 g·cm^-2，股骨颈为0.70 g·cm^-2。绝经初期采用雌激素治疗脊柱BMD绝对值可增加0.06 g·cm^-2。有人研究显示，老年骨质疏松妇女采用雌激素治疗2年可使脊柱BMD增加10.6%，股骨颈增加5.5%，而钙治疗对照组脊柱和股骨颈BMD则丢失3%。雌激素治疗可使骨质疏松性骨折发生率降低50%。有些研究显示，雌激素治疗主要增加脊柱BMD，其次是股骨颈，其他部位BMD增加不明显^〔8〕。

许多研究显示，绝经可使甲状旁腺素(PTH)增加，雌激素可减少30%的PTH分泌。从而认为，雌激素治疗对于绝经后高PTH骨质疏松症是有效的，但对于正常PTH和低PTH者则无效^〔3〕。

4孕激素

关于孕激素对骨骼的作用研究还很少。有人报道，服用孕激素可防止骨丢失，孕、雌激素合用比单独使用似乎有增加骨合成代谢作用。美国FDA规定必须采用孕、雌激素联合用药，只有对无子宫妇女方可单独使用雌激素。其他研究显示，孕激素可减少皮质骨丢失，维持皮质骨骨量，但不增加脊柱BMD^〔2,3〕。

5雌激素拮抗剂(antiestrogens)

雌激素拮抗剂可象雌激素一样防止骨丢失，但却没有雌激素的副作用。传统的药物是他莫昔芬(tamoxifen)，最近研究的新药雷洛昔芬(raloxifen)具有明显的骨量保持作用，且可降低血脂^〔3〕。

6雄激素

雄激素缺乏是男性骨质疏松症的常见原因，雄激素及其衍生物都有明显的骨形成作用，其副作用包括肝脏毒性，男性化和血清脂蛋白异常等。因此，雄激素只适用于男性骨质疏松症，女性患者应慎用^〔2〕。

7前列腺素

前列腺素治疗骨质疏松症还鲜为人知。目前知道地诺前列酮(dinoprostone)具有刺激骨形成，减少骨吸收作用，但临床应用报道甚少^〔9〕。

8降钙素

降钙素是一类天然肽类激素，成骨和破骨细胞表面均有降钙素受体，药理剂量即可使破骨细胞结构发生显著改变，骨吸收活性降低。在欧洲和日本，降钙素已被广泛用于老年骨质疏松症，尤其是合并骨折的治疗，因为它具有良好的止痛作用；也可用于雌激素治疗无效或有雌激素禁忌证的绝经后骨质疏松症的治疗。此外，对一些高转换型骨质疏松症(如激素引起的骨质疏松症等)也非常有效^〔2〕。

但骨质疏松症的病因并非降钙素缺乏。研究显示，降钙素并不能明显增加BMD，仅有维持BMD的作用，并对制动和胆汁性肝硬化引起的骨质疏松症无效。有人报道，降钙素临床效应时间为12～18个月，24个月后骨丢失与对照组相同。一些研究显示，降钙素使用12～18个月后,可出现受体低调(receptor down-regulation)现象，40%～70%病例可产生