缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage，HIBD）是威胁新生儿生命及导致神经后遗症的严重疾病，目前临床采用的防治措施疗效并不理想，故深入了解HIBD发病机理并寻求更有效的防治方法，受到了围产医学及神经科学工作者的广泛关注。

一、 HIBD的发病机理

（一）酸中毒及高能磷酸耗竭

缺氧缺血后大脑氧气迅速耗竭使线粒体呼吸和氧化磷酸化功能障碍，细胞依赖葡萄糖无氧酵解产生有限的三磷酸腺苷(ATP)，同时导致大量乳酸堆积。细胞内ATP不足及PH降低使ATP酶依赖的各种离子泵功能丧失，导致细胞内外离子平衡障碍及细胞水肿，同时抑制糖酵解途径中关键酶的活性，进一步加重了能量代谢衰竭及细胞内水肿^［1-3］。酸中毒还可降低溶酶体膜稳定性，促使溶酶体酶释放，加速蛋白、核酸及磷脂的水解，使细胞变性坏死。

（二）兴奋性氨基酸

动物实验及临床研究证实新生儿缺氧缺血后兴奋性氨基酸可从去极化神经末梢释放，脑组织及脑脊液中兴奋性氨基酸浓度明显升高。谷氨酸等兴奋性氨基酸可激活NMDA受体，使配体门控钙通道开放,促使过多的钙内流；激活非NMDA受体则使Na⁺内流增加，加重细胞水肿^［1-3］。

（三）钙离子毒性

ATP不足使钠钾泵功能障碍及膜电位改变，导致电压敏感钙通道开放；钙泵失活使胞浆内钙离子排出障碍，也促使细胞内钙超载。另外，胞内钙离子浓度增加可介导兴奋性神经递质释放，后者通过兴奋NMDA受体进一步使受体门控钙通道开放。细胞内钙离子浓度增加可激活多种重要酶如蛋白酶、脂肪氧合酶A2，并促进自由基形成，故细胞内钙超载被认为是细胞死亡的最后共同通路。

（四）自由基损伤

细胞内高浓度的钙离子可激活细胞内钙依赖性蛋白酶，将黄嘌呤脱氢酶(XD)转化为黄嘌呤氧化酶(XO)。由于缺氧缺血时存在次黄嘌呤的堆积，再灌注时XO将大量次黄嘌呤代谢为黄嘌呤，随后将黄嘌呤转化为尿酸，同时产生超氧阴离子自由基（O^-₂), 后者在过氧化物歧化酶（SOD）作用下进一步转化为过氧化氢（H₂O₂)、羟自由基（OH ）、羟离子（OH^-)和氧分子。另外，在儿茶酚胺和聚胺的自氧化、花生四烯酸代谢以及线粒体电子传递链中也产生超氧阴离子自由基。一氧化氮(NO)也为自由基的重要来源，它从血管内皮释放，除介导血管舒张外，能和氧自由基反应产生超氧氮自由基，后者具有较长半衰期，故更容易渗透到组织深部。自由基可启动脂质过氧化、膜降解、DNA和RNA破坏、蛋白质氧化等一系列变化，从而造成细胞损伤。

（五）炎症细胞及炎性细胞因子的作用

近来发现新生大鼠脑缺氧缺血后出现中性粒细胞、活化的巨噬细胞和小神经胶质细胞的聚集，并显示脑组织中血小板活化因子（PAF）明显升高，白细胞介素1(IL-1）和白细胞介素6(IL-6)的表达增加，提示炎症细胞及炎性细胞因子可能参与了HIBD的发病，确切的机理尚在研究中。

二、 HIBD的防治

（一）一般处理

1.胎儿宫内窘迫防治及新生儿复苏：预防和正确处理胎儿宫内窘迫是防止HIBD发生的关键。一旦发生新生儿窒息，应严格按新生儿复苏标准，在生后30 s内建立畅通的气道并以高浓度氧气建立有效的呼吸，必要时及时胸外按压及药物治疗，尽快纠正缺氧及严重酸中毒，改善组织血液供应。

2.做好复苏后监护及一般治疗：包括生命体征监护，维持正常的血气、生化、水及电解质平衡，维持正常血压以及控制脑水肿等。

3.维持正常血糖：缺氧缺血前后脑内葡萄糖浓度可能是影响窒息后损伤的因素之一。高血糖对成年和新生动物的作用并不相同，从形态学观察，成年大鼠缺血性损伤前给葡萄糖可加重脑损伤，而在新生大鼠则有神经保护作用，但缺氧缺血后使用则不能减少脑梗塞面积，且反而加重神经元损伤^［4］。但在新生狗实验中，即使缺血前使用葡萄糖也加重脑损伤。高血糖在HIBD中的作用与其本身在缺氧缺血条件下存在利弊两面性有关，即葡萄糖供给增加使糖酵解加强，ATP产量增多，但乳酸堆积也相应增加；究竟哪些因素影响其利弊的发挥尚有待深入研究。临床上，鉴于高血糖还存在其他的不利作用，目前认为使新生儿血糖维持正常或正常高值为宜。

1,6-二磷酸果糖是糖酵解过程中的高能产物和调节剂，有利于调节细胞膜离子通透性及代谢效率，提高对环境应急的抵抗能力。在新生大鼠HIBD模型中使用1,6-二磷酸果糖可明显减轻脑损伤^［5］，其神经保护作用的可能机理包括：通过增加糖酵解减缓ATP的耗竭，激活磷酸戊糖旁路，防止活性氧族产生以及维持细胞内Ca⁺⁺和Na⁺在正常范围等。

4. 止痉药物：及时控制惊厥能减少氧和能量消耗，具有神经保护作用。此外，巴比妥类药物本身可通过抑制神经细胞对谷氨酸的反应性而削弱兴奋毒性。Hall等^［6］对严重窒息足月新生儿的一项临床研究中，在生后1～6 h给研究组大剂量苯巴比妥（40 mg/kg），而对照组仅在发生抽搐后给苯巴比妥20 mg/kg，3年后随访表明研究组神经发育正常的比例明显高于对照组。大剂量苯巴比妥治疗期间未见心率、呼吸、血压以及血气方面的不良反应，提示临床应用是安全的。但也有治疗无效的报道。

（二）兴奋性氨基酸毒性防治

1.兴奋性氨基酸受体拮抗剂：动物实验表明，NMDA受体拮抗剂如MK801具有明显的神经保护作用，即使在窒息后使用仍然有效。但该类药物副作用较大，难以作临床研究或应用。

镁离子可在钙通道内阻滞钙离子内流，因而起谷氨酸受体拮抗作用。动物实验表明硫酸镁能减轻新生大鼠缺氧缺血性脑损伤；Nelson等^［7］的回顾性临床研究也显示，母亲产前使用硫酸镁的早产儿发生脑瘫机率降低，推测硫酸镁对新生儿可能具有神经保护作用。虽然其疗效尚未经临床充分肯定，动物实验结论也非完全一致，但由于硫酸镁在围产医学中有长达60余年的应用历史，药物安全性较高，其潜在的神经保护作用值得临床深入研究。

2.NMDA-R1受体基因的反义寡核苷酸：大鼠原代神经元培养实验表明，在培养液中加入NMDA-R1受体基因的反义寡核苷酸可使神经元抗谷氨酸毒性及抗缺氧能力提高；体内实验亦显示其能减少缺血性脑梗塞面积^［8］，目前仅限于实验研究。

3.兴奋性氨基酸释放抑制剂：Gilland等^［9］采用围产期缺氧缺血模型，发现经腹膜腔注射谷氨酸释放抑制剂5-(2,3,5-三氯苯)-2,4-二氨嘧啶（BW1003C87）10 mg/kg预处理后脑损伤减轻，但缺氧缺血后使用则无神经保护作用，提示其不能减轻再灌注期间的兴奋性氨基酸毒性。使用较大剂量（20 mg/kg）后动物常无法耐受，提示其毒性较大。

（三）钙通道阻滞剂

利用钙通道阻滞剂阻断钙离子内流，可减轻或预防钙超载所致的细胞损害和细胞死亡，增加窒息后脑血流灌注量。如氟桂嗪和尼莫的平等药物具有一定效果，但存在心脏损害，血压降低等副作用，目前尚未在临床上常规使用。

（四）氧自由基抑制剂和清除剂

1.黄嘌呤氧化酶抑制剂：Palmer等研究显示，无论缺氧缺血前30～45 min还是缺氧缺血后15 min使用，黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇均能明显减轻新生大鼠缺氧缺血性脑水肿、脑梗塞及后期脑萎缩^［10］。

2.过氧化物岐化酶（SOD）和过氧化氢酶：可分别清除超氧阴离子自由基和过氧化氢。这些药物与聚乙烯乙二醇共轭可增加半衰期，有利于药物渗入并透过血脑屏障内皮细胞，但尽管如此，该类药物仍不容易到达脑实质，因而常需在缺氧缺血损伤前数小时应用才有较好效果。

3.L-甲硫氨酸和甘露醇：为氧自由基清除剂，Thordstein等^［11］在新生大鼠缺氧缺血后即刻联合使用以上两种药物以及镁离子，结果脑损伤明显减轻，尤其重度脑损伤的发生率明显降低，效果较使用单一药物更好，提示三者可能具有协同作用。

4．消炎痛：为环加氧酶和磷脂酶抑制剂,在新生猪缺氧缺血模型中可明显减少再灌注期间自由基的形成，有利于减轻缺氧缺血性脑损伤，但目前尚未见在人类新生儿HIBD中的应用报道。

5.21-氨基类固醇（U-74006F）：为脂质过氧化酶抑制剂，在缺氧缺血前后使用均可减轻脑萎缩程度，但对损伤后早期脑水肿并无效。

（五）神经节苷脂

神经节苷脂为细胞膜重要成分，脑内含量丰富。全身使用后能透过血脑屏障结合到神经细胞膜上，有利于维持膜结构和功能的完整性。Tan 等^［12］利用近足月胎羊HIBD模型，在缺氧缺血后立即经脐静脉注射神经节苷脂GM1 30 mg/kg， 然后再予30 mg*kg^-1*d共维持60 h，通过实时光谱分析及连续阻抗测定法记录皮质电活动及细胞毒性水肿的全过程，并于72 h后作组织学分析，评价神经元死亡程度和分布。结果显示神经节苷脂GM1可促进原发性脑水肿的恢复，明显减轻纹状体、海马和皮质等组织损伤。缺血后72 h，治疗组皮质电活动恢复正常，而对照组仍处于抑制状态。表明一过性缺氧缺血后立即给神经节苷脂治疗可稳定膜功能并明显减轻神经元损