关键词： 不育，女(雌)性；FSH；多囊卵巢综合征

【摘要】目的评估促卵泡激素（FSH）低剂量缓增方案治疗多囊卵巢综合征（PCOS）耐氯米芬（CC）无排卵不孕症的有效性和安全性。方法对9例耐CC的PCOS不孕症患者，进行10个周期低剂量FSH缓增方案促排卵治疗，采用尿FSH(Metrodin)或基因重组人FSH(Gonal-F)治疗各5个周期。以阴道B超和血雌二醇（E₂）水平作为监测卵泡发育的指标。结果除1例因多卵泡发育、卵泡持续不长而中止外，余周期均排卵，5个周期为单卵泡发育，其中1例单胎妊娠，无卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生，无局部及全身不良反应。结论 低剂量FSH缓增方案是治疗耐CC的PCOS无排卵不孕症有效而安全的促排卵选择。适时测定血E₂是减少治疗中止、防止OHSS发生的有效措施。

Chronic Low Dose Follicle Stimulating Hormone Step-up Regimen in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome Related Anovulatory Infertility with Clomiphene Resistance

CHEN Weilin^*, ZHANG Yiwen^*, DAI Qing, et al.^*

(Department of Obstetrics and Gynecology, Peking Union Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Science, Beijing 100730, China)

【Abstract】ObjectiveTo assess the efficacy and safety of chronic low-dose follicle stimulating hormone(FSH) step-up regimen in ovulation induction of polycystic ovary syndrome(PCOS) related infertile patients with clomiphene (CC)resistance. MethodsNine PCOS related infertile patients with CC resistance were enrolled for ovulation induction by chronic low-dose FSH step-up regimen, using urinary FSH (Metrodin) or recombinant human FSH (Gonal-F) 5 cycles respectively. Follicular development was monitored by transvaginal ultrasonography and serum estradiol (E₂) measurements. Results Nine out of ten cycles ovulated, among them 5 had monofollicle development, one achieved single pregnancy. No ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS), local or systemic side effect was seen. ConclusionChronic low-dose FSH step-up regimen is an effective and safe choice in inducing ovulation for CC-resistant PCOS infertile cases. Transvaginal ultrasonography and serum E₂ measurement are equally important for appropriate dose adjustment and avoidance of cancellation or OHSS.

【Key words】Infertility, female; FSH; Polycystic ovary syndrome

无排卵或稀发排卵所致不孕约占女性不孕症的15%～30%，以多囊卵巢综合征（PCOS）为多见。促卵泡激素（FSH）低剂量缓增促排卵方案，是基于Brown^［1］提出的卵泡发育FSH阈值理论建立的，于1991年首次报道^［2］。其机理主要是通过缓慢地、小幅度地增加FSH用量，以达到单个或至多3个卵泡发育的目的。在以后的临床应用中，由于减少了因多卵泡发育易导致的治疗中止、多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征（OHSS），而取得了令人鼓舞的成效，成为一线治疗氯米芬（clomiphene,CC）失败后的又一选择。本研究观察FSH低剂量缓增方案对PCOS无排卵不孕症患者行促排卵治疗的有效性及安全性。

资料与方法

一、研究对象

自1998年8月至1999年5月在我院妇科内分泌门诊就诊的耐CC的PCOS不孕患者，共9例，10个周期。平均年龄（31.1±4.0）岁，不孕时间（5.8±2.9）年，8例为原发不孕。PCOS诊断依据为符合以下3项指标中2项者:(1)临床表现：月经异常，无或稀发排卵，多毛，肥胖；(2)血清激素：黄体生成素（LH）升高，LH/FSH＞2，睾酮（T）升高；(3)B超检查： 双侧卵巢体积大，直径＜10 mm卵泡数＞10个。耐CC的标准：至少3个CC治疗周期中有1个周期CC日剂量为150 mg，基础体温(BBT)仍单相或虽双相但未受孕。

子宫输卵管碘油造影、男方精液常规检查均正常。无宫腔病变及卵巢囊肿。血泌乳素、甲状腺素、促甲状腺激素水平正常，无全身性疾病，近1个月内无促排卵治疗，3个月内血、尿常规，血丙氨酸转移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、葡萄糖正常。

二、方法

9例患者按随机表选用基因重组FSH（Gonal-F）或尿FSH（Metrodin）（瑞士雪兰诺公司产品）治疗各5个周期。其中1例先后用Metrodin及Gonal-F治疗各1个周期。

1.促卵泡发育：孕酮(P₀)撤退出血第3～5天开始皮下注射Gonal-F或肌内注射Metrodin,初剂量为75 IU/d，如卵巢出现反应［至少1个卵泡直径（FD）稳步增大或血E₂水平显著上升］，则维持该剂量。反之则于14 d后，以每7 d为一时间段、以日增加37.5 IU的速度调整，直至卵巢出现反应，再维持剂量至卵泡成熟。

2.促排卵：有1～3个FD≥16 mm，且FD≥16 mm的卵泡平均血清E₂水平为734～1 468 pmol/L时，于末针FSH后次日注射绒毛膜促性腺激素(hCG) 5 000 IU促排卵。

3.黄体支持：hCG注射后4～6 d，常规行B超复查，若无OHSS表现，则予hCG 1 000 IU，每周2次，共3次。

4.不予hCG注射的标准：FSH用药期间出现过早黄素化表现（P₀＞3 μg/L）；B超检查显示FD≥16 mm卵泡多于3个；血清E₂水平超过3 303 pmol/L；用药35 d，最大日剂量为2.5支仍无反应。

三、疗效观察

1.观察指标：（1）超声监测：给首剂药后5～7 d开始行阴道超声检查，每周1～2次，当FD≥14 mm后每天监测，测量子宫内膜厚度，卵巢最大长、横及前后径，每侧卵巢内≥10 mm的卵泡数及其FD（最大切面的长径及横径的平均值）；（2） E₂测定：于B超监测日晨抽空腹血保存血清，当FD≥14 mm时，将保存的血样采用化学荧光法测定血E₂水平，测定采用美国拜耳公司ACS:180全自动化学荧光免疫分析系统及相关试剂，灵敏度10 ng/L,批间及批内变异系数(CV)分别为＜11%和＜5%，检测可当日完成；（3）P₀测定：于hCG注射日及之后第5～6天、7～8天测血P₀，方法同E₂测定，敏感度0.1 μg/L,批内及批间CV分别为＜3.5%和＜12%；（4）β-hCG测定：hCG注射日后第12～14天、16～18天测定。

2.判定标准：(1)单卵泡发育：单个FD≥16 mm,且无其他FD＞12 mm的卵泡；(2)排卵：P₀≥3 μg/L为有排卵，P₀＜10 μg/L 为黄体功能不足；(3)妊娠：hCG注射日后第12～14天β-hCG≥5 IU/L、3～4 d后有上升为生化妊娠，hCG注射日后35～42 d超声检查有胎囊及胎心搏动为临床妊娠。

四、安全性观察

患者自行记录注射局部及全身反应；于治疗结束后1个月内再次进行身体检查，包括血压、心率、血、尿常规和血ALT、BUN、Cr、葡萄糖，评价有无OHSS及多胎。

五、统计学方法

研究结果采用±s表示。

结果

一、促排卵结果

9例患者共进行10个周期治疗，1例Gonal-F治疗26 d，虽经2次增加剂量，最大FD 13 mm不再增大，小卵泡却增至8个，血E₂ 1 563 pmol/L，因顾虑OHSS而中止。其余9个周期的治疗，总疗程为（20.5±7.5）d（7～29 d），总用药支数（25.8±11.4）支（7～39.5支），FSH有效日剂量（127.5±131.5）IU（75～150 IU）。单卵泡发育5个周期。注射hCG日E₂均值为（1 214±247） pmol/L,无过早黄素化。9个周期均排卵。黄体功能不足1个周期。1例单胎妊娠，已分娩一足月女婴。

4个多卵泡发育周期中3个周期在停药或减量(漂移)1 d后最大FD增加2 mm，E₂略下降，最终经hCG排卵成功。见表1。另1例未经漂移处理，用hCG后也排卵。

二、安全性

治疗前后患者生命体征、乳腺触诊无异常，血尿常规及血ALT、BUN、Cr、葡萄糖均在正常范围内。注射局部无红、肿、刺痒等不良反应。未发生OHSS。

讨论

一、FSH低剂量缓增方案的优点

PCOS患者的促排卵不同于体外受精的超排卵，应尽可能模仿自然月经周期，只要求诱导单个，至多3个卵泡发育成熟，尽量避免多卵泡发育而导致的治疗中止、OHSS或多胎妊娠的发生。但单卵泡发育的FSH阈值窗口极窄，Brown^［1］在用人绝经期促性腺激素（hMG）促排卵时以10%～30%的速度增加剂量，找到了阈值，并发现其变异度在不同个体及同一个体不同周期均较大，且仅与卵巢敏感性有关。Schoemaker等^［3］发现，引起单卵泡发育及多卵泡发育的FSH日剂量差距仅为19 IU。另有研究发现，PCOS患者血FSH阈值为6.3～9.8 IU/L，较正常妇女及低促性腺激素性无排卵不孕患者血FSH阈值（7.8 IU/L）变化范围大。故为寻找每个PCOS患